唐凱月，王 華

(濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 煙臺(tái)264199)

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種主要感染胃黏膜上皮的革蘭陰性菌、微需氧菌，具有抵抗胃酸、在胃黏膜中移動(dòng)、逃逸宿主免疫、長(zhǎng)期存在于宿主體內(nèi)、持續(xù)誘發(fā)炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有44億Hp感染者，其中發(fā)達(dá)國(guó)家的感染率為34.7%，發(fā)展中國(guó)家為50.8%，平均感染率為44.3%，男女的感染率相似[1]。Hp感染是世界范圍內(nèi)的一個(gè)健康問(wèn)題。流行病學(xué)研究表明，Hp感染的流行程度因地理、年齡、種族以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件而異，在發(fā)展中國(guó)家和社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件較差的國(guó)家患病率更高[2]，與西方國(guó)家相比，亞洲國(guó)家的Hp感染率較高，非洲國(guó)家的感染率最高[3]。中國(guó)Hp的感染率約55%，且農(nóng)村人群高于城市人群[4]?！兜谖宕稳珖?guó)幽門(mén)螺旋桿菌感染處理共識(shí)》明確Hp感染為可傳染的感染性疾病，可在人與人之間進(jìn)行傳播[5]。

自Hp被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，人們一直探索其感染和致病機(jī)制。機(jī)體自身免疫(營(yíng)養(yǎng)狀況、遺傳因素)情況、環(huán)境因素(社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件、暴露因素等)及細(xì)菌因素[毒力因子、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A、空泡細(xì)胞毒素A、脲酶等]等共同決定個(gè)體感染Hp后的患病情況及嚴(yán)重程度[2,6]。Hp特異性CD4+T細(xì)胞在調(diào)節(jié)宿主免疫和免疫防御中發(fā)揮重要作用。文獻(xiàn)報(bào)道，Th1、Th2、Th9、Th17、Th22 以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以單獨(dú)或相互協(xié)同影響Hp感染后的結(jié)局，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，甚至影響疾病的預(yù)后[7]。因此，可以認(rèn)為CD4+T細(xì)胞在與Hp感染相關(guān)疾病的誘導(dǎo)中起著基礎(chǔ)性作用。臨床上，Hp感染與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，其首先引起慢性胃炎，并導(dǎo)致胃潰瘍與胃萎縮，嚴(yán)重者可發(fā)展為胃癌。另有研究表明，Hp感染與血液系統(tǒng)疾病也具有相關(guān)性[8]，但兩者之間的相關(guān)性及具體作用機(jī)制尚未闡明?，F(xiàn)就Hp在缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)、免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)、黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病中發(fā)生和發(fā)展方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 Hp與IDA

當(dāng)鐵的需求與供給失衡，體內(nèi)貯存鐵耗盡，繼之紅細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏，最終會(huì)引起IDA。IDA是臨床最常見(jiàn)的貧血，發(fā)病率高，影響人群廣泛。IDA常見(jiàn)的原因有鐵的需求量增加而攝入不足、鐵吸收障礙以及慢性失血過(guò)多等。IDA治療的關(guān)鍵是尋找缺鐵的原因并進(jìn)行補(bǔ)鐵治療，口服補(bǔ)鐵和靜脈注射補(bǔ)鐵是補(bǔ)鐵治療的兩個(gè)途徑。

近年來(lái)，Hp在IDA病因?qū)W中的作用引起了人們的關(guān)注。1991年Blecker等[9]報(bào)道，通過(guò)清除Hp而不補(bǔ)充鐵劑治愈了1例15歲的IDA患者，提示Hp與IDA之間可能存在聯(lián)系。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予IDA伴Hp陽(yáng)性的孕婦補(bǔ)鐵+抗Hp治療12周后，血紅蛋白、紅細(xì)胞平均體積及血清鐵蛋白的水平均高于單純采用補(bǔ)鐵治療的患者[10]。Hp感染與IDA之間存在正相關(guān)，IDA患者Hp的感染率高于普通人，Hp感染率高的國(guó)家和地區(qū)IDA發(fā)生率也較高[10-11]。Choe等[12]于1999年對(duì)43例IDA患兒進(jìn)行了第1次隨機(jī)對(duì)照研究，目的是檢測(cè)抗Hp治療在難治性貧血且無(wú)出血證據(jù)的患兒中的效果，該研究將22例Hp陽(yáng)性的貧血女孩分為Hp清除治療組、補(bǔ)鐵治療組、Hp清除治療聯(lián)合補(bǔ)鐵治療組，治療8周后Hp清除治療聯(lián)合補(bǔ)鐵治療組患兒的血紅蛋白水平較單純補(bǔ)鐵治療組明顯升高。Parkinson等[13]對(duì)阿拉斯加州的1 040名當(dāng)?shù)貎和M(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平與Hp感染之間存在顯著相關(guān)性。來(lái)自土耳其和南美的研究認(rèn)為，Hp感染是IDA、低鐵蛋白以及低血紅蛋白水平的重要預(yù)測(cè)因子[14-15]。Hershko和Camaschella[16]報(bào)道，超過(guò)50%的原因不明的難治性IDA患者存在活動(dòng)性Hp感染，排除導(dǎo)致IDA的其他原因后發(fā)現(xiàn)，有64%～75%的患者清除Hp后貧血癥狀改善。Meta分析顯示，Hp感染使IDA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.2，95%CI1.5～3.2)[17]。Hp清除聯(lián)合補(bǔ)鐵治療IDA較單純補(bǔ)鐵治療更有效。2017年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床指南指出，對(duì)于不明原因的IDA應(yīng)適當(dāng)評(píng)估Hp感染，檢測(cè)陽(yáng)性者應(yīng)給予根除治療[18]?！兜谖宕稳珖?guó)幽門(mén)螺旋桿菌感染處理共識(shí)》[5]推薦，對(duì)于存在Hp感染的不明原因IDA患者需行Hp根除治療。

目前關(guān)于Hp感染導(dǎo)致IDA的機(jī)制尚未闡明，可能與以下幾方面相關(guān)：①導(dǎo)致機(jī)體對(duì)鐵吸收的減少。胃液中的抗壞血酸、維生素C是非血紅素鐵吸收的促進(jìn)劑，Hp感染會(huì)導(dǎo)致胃液中上述物質(zhì)水平的降低，從而影響高價(jià)鐵離子的吸收。Hp感染會(huì)引起慢性胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍，導(dǎo)致腸道吸收鐵受阻。Azab和Esh[19]發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素是一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)鐵循環(huán)和體內(nèi)鐵平衡的蛋白質(zhì)，肝臟產(chǎn)生的鐵調(diào)素可調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞對(duì)鐵的吸收和巨噬細(xì)胞對(duì)鐵的釋放，Hp感染可下調(diào)血清中鐵調(diào)素的水平，影響鐵吸收。②機(jī)體對(duì)鐵的需求增加。鐵是Hp生長(zhǎng)繁殖的必需元素，其會(huì)與宿主競(jìng)爭(zhēng)性利用鐵元素，也可以利用宿主自身的鐵儲(chǔ)存，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)鐵的需求量增加。③鐵丟失增加。Hp感染使胃和十二指腸黏膜上皮潰瘍、糜爛及功能紊亂，引起鐵和含鐵蛋白從胃和十二指腸黏膜中流失[20]。

2 Hp與ITP

ITP既往也稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，該病的臨床表現(xiàn)以血小板計(jì)數(shù)減少為主，同時(shí)還伴有不同程度的皮膚黏膜出血。

ITP是一種由抗血小板自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性血液病，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，其中最主要的是免疫異常。免疫過(guò)程的開(kāi)啟是由血小板糖蛋白自身抗體的產(chǎn)生所啟動(dòng)的，其導(dǎo)致體液免疫與細(xì)胞免疫異常，血小板生成減少、破壞增加，從而導(dǎo)致ITP的發(fā)病[21]。骨髓檢查主要表現(xiàn)為形態(tài)和分布異常的巨核細(xì)胞數(shù)量增加，大部分巨核細(xì)胞體積較小，其他細(xì)胞譜系顯示正常形態(tài)。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，血小板抗體并非是的ITP唯一病機(jī)，有證據(jù)表明，清除Hp可有效增加HP陽(yáng)性ITP患者血小板的數(shù)量[22]。

1998年Gasbarrini等[23]首次報(bào)道，合并Hp感染的ITP患者清除Hp治療后血小板計(jì)數(shù)增加，證明ITP的發(fā)病可能與Hp感染相關(guān)。 近年來(lái)，出現(xiàn)了大量Hp感染與ITP關(guān)系的報(bào)道。2011年美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)出版的循證實(shí)踐指南建議Hp陽(yáng)性的ITP患者可行Hp根治性治療[24]。來(lái)自韓國(guó)的一項(xiàng)研究表明，清除Hp后血小板的數(shù)量顯著升高，并能夠維持[25]。Hp感染誘導(dǎo)的免疫異常在慢性ITP的發(fā)生中具有一定的作用，感染持續(xù)可不斷刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，血小板破壞增多，這是導(dǎo)致慢性ITP的重要原因。研究顯示，根除Hp治療可使50.3%(782/1 555)的ITP患者血小板數(shù)量增加[26]。不同地區(qū)ITP患者的Hp感染率不同，且Hp清除后血小板計(jì)數(shù)的改善情況也不同，但Hp清除治療可改善血小板計(jì)數(shù)的結(jié)論是一致的[22]。巴基斯坦的一項(xiàng)研究共招募了85例ITP患者，其中34例受試者Hp糞便抗原陽(yáng)性，51例Hp糞便抗原陰性，清除Hp后Hp糞便抗原陽(yáng)性者血小板數(shù)量明顯升高，Hp糞便抗原陽(yáng)性病例中血小板恢復(fù)完全應(yīng)答、部分應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答的例數(shù)分別為19例(55.8%)、10例(29.4%)以及5例(14.7%)，推測(cè)部分應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答的患者可能患有其他疾病，包括人類免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒感染，或曾接受干擾素治療或其他干擾巨核細(xì)胞生成的抗病毒治療，Hp清除治療后的ITP發(fā)生顯著而持久的應(yīng)答[27]。但一項(xiàng)來(lái)自馬來(lái)西亞的研究表明，ITP合并Hp感染的患者Hp清除治療后血小板計(jì)數(shù)并未上升[28]。地理變化、抽樣技術(shù)及樣本量、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、Hp菌株、藥物依從性、系統(tǒng)性偏倚及研究偏差等可能是主要的混雜因素。Arnold等[29]的Meta分析通過(guò)比較有無(wú)Hp感染的ITP患者的血小板計(jì)數(shù)，以確定清除Hp治療在ITP患者中的效果。清除治療后，Hp感染患者血小板計(jì)數(shù)應(yīng)答率較未感染者高14.5%。對(duì)于Hp感染與ITP發(fā)病間的關(guān)系，研究顯示，細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A 陽(yáng)性的Hp菌株可通過(guò)分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)抗GPⅡb/Ⅲa抗體產(chǎn)生，與宿主的血小板表面發(fā)生交叉抗原反應(yīng)，導(dǎo)致血小板免疫性破壞[30-31]。另一個(gè)潛在的機(jī)制，Hp感染可改變單核/巨噬細(xì)胞上Fcγ受體的平衡，誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生，在Hp感染的ITP患者中，單核/巨噬細(xì)胞中表達(dá)的FcγRⅡB會(huì)受到抑制[22,32]。綜上所述，Hp感染與ITP之間存在關(guān)系，目前建議在ITP患者中積極評(píng)估和治療Hp感染。

3 Hp與MALT淋巴瘤

MALT淋巴瘤這一名稱最早是由Isaacson和Du[33]提出。胃MALT淋巴瘤是起源于邊緣區(qū)的B細(xì)胞淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤的一種獨(dú)立類型，具有獨(dú)特病因、病理以及臨床預(yù)后特征的低度惡性淋巴瘤，常表現(xiàn)為惰性。胃MALT淋巴瘤占淋巴結(jié)外淋巴瘤的20%～40%，非霍奇金淋巴瘤的7%，所有胃惡性腫瘤的1%～6%，僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[34-35]。胃并不含有MALT，Hp感染可導(dǎo)致慢性胃炎、消化性潰瘍，病變處大量炎癥T細(xì)胞被激活，在T細(xì)胞的作用下B細(xì)胞不斷增殖，形成類似MALT的淋巴組織，最終導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。研究表明，在13種不同的Hp菌株中，只有1種能夠刺激B細(xì)胞增殖，并通過(guò)T細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2，此外研究還發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌和空腸彎曲菌與Hp抗原不同的革蘭陰性腸道細(xì)菌在培養(yǎng)過(guò)程中均不能誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，因此Hp菌株具有特定作用[36]。胃MALT淋巴瘤可表達(dá)一種高水平配體——增殖誘導(dǎo)配體，其是一種新的細(xì)胞因子，對(duì)維持B細(xì)胞增殖至關(guān)重要，Hp可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生增殖誘導(dǎo)配體，另外Hp可直接將細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A轉(zhuǎn)位到B細(xì)胞中，導(dǎo)致胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激活和Bcl-2的表達(dá)上調(diào)，從而抑制細(xì)胞凋亡[37-38]。綜上，Hp是胃MALT淋巴瘤發(fā)生的重要啟動(dòng)因子，組織學(xué)檢查是診斷胃MALT淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。

MALT淋巴瘤的發(fā)生可能與Hp感染相關(guān)。Wotherspoon等[39]研究發(fā)現(xiàn)，90%以上的胃MALT淋巴瘤患者中存在Hp感染。研究發(fā)現(xiàn)，85%～90%的胃MALT淋巴瘤患者中存在Hp感染[40]，60%～90%的Hp陽(yáng)性胃MALT淋巴瘤患者響應(yīng)Hp清除治療[41-42]。清除Hp治療可使93.6%的低度惡性淋巴瘤完全應(yīng)答，3年生存率及5年生存率分別為 90.3%(111/122)和76.2%(93/122)[34]。因此，抗Hp治療可作為低度惡性胃MALT淋巴瘤的一線治療手段。《第五次全國(guó)Hp感染處理共識(shí)》強(qiáng)烈推薦，胃MALT淋巴瘤是Hp清除治療的適應(yīng)證[5]。根除Hp感染可提高胃MALT淋巴瘤患者的生存率，從根本上改善患者的預(yù)后。另有研究表明，在胃MALT淋巴瘤中t(11；18)(q21；q21)/凋亡抑制蛋白2-黏膜相關(guān)淋巴瘤轉(zhuǎn)位基因1易位是最常見(jiàn)的，但對(duì)t(11；18)(q21；q21)/凋亡抑制蛋白2-黏膜相關(guān)淋巴瘤轉(zhuǎn)位基因1易位的病例進(jìn)行Hp清除治療大多是無(wú)效的[43]。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究評(píng)價(jià)了以雷貝拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)方案清除胃MALT淋巴瘤患者Hp感染的療效，研究對(duì)象為97例Hp陽(yáng)性的Ⅰ期或Ⅱ期胃MALT淋巴瘤患者，結(jié)果顯示，在初始Hp清除治療后，淋巴瘤的完全應(yīng)答率達(dá)86.6%，95.1%(77/81)的患者完全應(yīng)答維持在0.4～53.2個(gè)月(中位時(shí)間為33.1個(gè)月)，10.31%的患者需要接受進(jìn)一步治療，在追蹤過(guò)程(中位持續(xù)時(shí)間為37.4個(gè)月)中，總體生存率為96.9%[44]。以上數(shù)據(jù)表明，對(duì)于早期Hp陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤患者，抗Hp治療是首選的治療方式。胃MALT淋巴瘤患者經(jīng)抗Hp治療后可能后期會(huì)復(fù)發(fā)，因此對(duì)這些患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪也很有必要。綜上所述，基于流行病學(xué)、病理學(xué)、細(xì)菌學(xué)以及臨床證據(jù)顯示，Hp感染參與胃MALT淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展已經(jīng)得到了很好的證實(shí)。

4 小 結(jié)

目前，Hp感染仍是世界面臨的嚴(yán)重問(wèn)題，影響人群廣泛，Hp與IDA、ITP、MALT淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生關(guān)系密切。因此，在臨床上對(duì)于難治性IDA、ITP、MALT淋巴瘤患者在進(jìn)行對(duì)癥治療的同時(shí)也應(yīng)考慮Hp感染的可能性，給予積極的Hp根除治療將有助于提高臨床治療效果。盡管Hp的作用機(jī)制陸續(xù)被揭示，但仍有尚未完全闡明的地方，將來(lái)需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究，通過(guò)更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，以期更清楚地了解Hp感染在血液系統(tǒng)疾病中的作用，為臨床治療提供新方向與理論依據(jù)。