劉一秀，張廣美,高建華

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150001)

卵巢癌是女性常見的惡性生殖器官腫瘤之一，是世界范圍內(nèi)第七大癌癥診斷和第八大癌癥死亡原因[1-3]。手術(shù)治療是卵巢癌的主要治療方法，但單純手術(shù)治療難以治愈，需要聯(lián)合術(shù)后鉑類為基礎(chǔ)的化療、放療、生物學(xué)治療等綜合治療[4]。化療可延緩卵巢癌復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期生存率，但紫杉醇聯(lián)合鉑類化療可導(dǎo)致難以耐受的不良反應(yīng)，且大多數(shù)患者因化療耐藥性導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期生存及預(yù)后。隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，靶向治療成為卵巢癌治療的新策略，并在抗腫瘤血管生成方面起重要作用，其中以西地尼布為代表的血管生成抑制劑最具代表性。

腫瘤血管生成在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用[5]。Folkman[6]提出了腫瘤生長依賴于血管生成的假設(shè)，為抗腫瘤血管生成靶向治療提供了有力的基礎(chǔ)。抗血管生成靶向藥物，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)介導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng)通路起到延緩腫瘤生長的作用[7]。貝伐珠單抗是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于卵巢癌治療的第一種抗血管生成藥物，已廣泛用于臨床一線化療、維持治療以及疾病復(fù)發(fā)的化療領(lǐng)域，取得了顯著的臨床成效[8-10]?，F(xiàn)就西地尼布在卵巢癌治療中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 西地尼布的作用機(jī)制

靶向治療為卵巢癌的治療帶來了新的希望，卵巢癌靶向治療藥物主要包括VEGF、表皮生長因子受體、人表皮生長因子受體2、雌激素受體拮抗劑及芳香化酶抑制劑、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]。西地尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用于VEGFR。西地尼布(AZD2171)是由美國阿斯利康(Astra Zeneca)公司研發(fā)的一種口服強(qiáng)效小分子抗腫瘤藥物，化學(xué)名為4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉[11]。Cediranib可與所有VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)結(jié)合，對VEGFR-2具有顯著的選擇性。目前，Cediranib尚未被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌。

西地尼布是分子量為450.51的丙氧基喹唑啉，是一種有效的ATP競爭性VEGF信號抑制劑，可結(jié)合VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三種VEGFR酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)域，主要通過抑制VEGFR-2、胎肝激酶、激酶插入?yún)^(qū)受體的酪氨酸激酶活性來發(fā)揮作用。此外，西地尼布還能顯著抑制c-kit、血小板衍生生長因子受體α、血小板衍生生長因子受體β的酪氨酸激酶活性。西地尼布可以在體內(nèi)和體外抑制血管生成和生發(fā)，并在體內(nèi)阻止VEGF誘導(dǎo)的血管生成，在卵巢癌等一系列人源性腫瘤異種移植物中顯示出劑量依賴活性，劑量為0.75～6 mg/kg，所有腫瘤模型均采用1.5 mg/(kg·d)的藥物抑制劑量，且該藥物劑量的有效性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；除抑制血管的生成外，抑制腫瘤細(xì)胞生長的其他機(jī)制還包括抑制VEGFR-3介導(dǎo)的淋巴管生成[12]。

西地尼布藥動學(xué)在0.5～60 mg劑量范圍內(nèi)呈線性關(guān)系，口服給藥1～8 h能達(dá)到血漿藥物濃度峰值[13]?？诜幬锎x率適中，平均終末半衰期為22 h(12～36 h)[14]。西地尼布通過抑制蛋白質(zhì)酪氨酸殘基的磷酸化，阻斷信號向下游通路傳導(dǎo)，抑制信號通路表達(dá)位置的腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。有試驗(yàn)表明，西地尼布具有廣泛的抗腫瘤作用，耐受性較好，不良反應(yīng)可預(yù)測、可控制，其抗腫瘤治療可持續(xù)到疾病惡化或患者出現(xiàn)無法耐受的毒性反應(yīng)，總體療效的評估分為完全緩解，部分緩解或疾病穩(wěn)定>16周，或糖類抗原125無進(jìn)展>16周[15]。

2 西地尼布在卵巢癌治療中的應(yīng)用

西地尼布可顯著降低人卵巢癌細(xì)胞系異種移植的疾病進(jìn)展，提高生存率。馬里奧·內(nèi)格里研究所人卵巢癌細(xì)胞系異種移植的研究發(fā)現(xiàn)，西地尼布能顯著增強(qiáng)化療的療效，抑制卵巢癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，對鉑類藥物不敏感的卵巢癌也有較好的療效[16]。

2.1西地尼布單藥聯(lián)合化療 西地尼布在體內(nèi)體外均具有良好的抗腫瘤功效。Drevs等[17]對83例接受西地尼布治療的實(shí)體腫瘤Ⅰ期患者的臨床試驗(yàn)證明，晚期實(shí)體惡性腫瘤患者西地尼布口服劑量為0.5～60 mg/d，并將伴或不伴肝轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤患者隨機(jī)分配為口服西地尼布20 mg、30 mg或45 mg的亞組，其中2例部分緩解，22例(包括1例卵巢癌患者)無進(jìn)展，研究證明，西地尼布對腫瘤生長的控制具有劑量依賴性，在20 mg或更大劑量時有生物學(xué)活性，建議最高耐受劑量為45 mg。Cediranib單藥聯(lián)合化療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)給卵巢癌患者的治療帶來了希望。目前，多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，降低西地尼布初始劑量治療的療效和可耐受毒性穩(wěn)定，每日推薦劑量為45 mg[17-20]。

卵巢癌患者應(yīng)用西地尼布單藥聯(lián)合化療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)取得了良好的臨床療效，很多評估西地尼布在卵巢癌中作用的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Matulonis等[18]給予47例已經(jīng)接受兩個療程以上化療的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者西地尼布45 mg/d 連續(xù)口服28 d，結(jié)果顯示，11例出現(xiàn)毒性反應(yīng)，西地尼布減量為30 mg/d，其中33%(10/30)的鉑耐藥患者和25%(4/16)的鉑敏感患者使用西地尼布單藥聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單用化療藥物。

西地尼布單藥聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)對卵巢癌的治療已取得顯著的臨床療效，為進(jìn)一步探索西地尼布療效與鉑敏感和鉑耐藥的相關(guān)性，Hirte等[19]評估西地尼布單藥聯(lián)合化療治療35例對鉑敏感持續(xù)性或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)有效性的研究發(fā)現(xiàn)，23%的患者達(dá)到部分緩解，51%達(dá)到疾病穩(wěn)定，臨床有效率為77%；西地尼布單藥聯(lián)合化療對35例鉑耐藥患者的臨床有效率為66%，兩組無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期的中位數(shù)分別為4.9個月和18.9個月。兩組生存率存在差異，鉑敏感組PFS(7.2個月比3.7個月，P=0.02)和總生存期(27.7個月比11.9個月,P=0.02)顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除西地尼布對卵巢癌的有效性外，還證實(shí)與鉑耐藥患者相比，西地尼布對鉑敏感患者的優(yōu)勢更顯著。

西地尼布單藥應(yīng)用具有良好的臨床療效，但更需要探索結(jié)合化療和其他靶點(diǎn)的聯(lián)合化療方案。ICON6 是一項(xiàng)口服Cediranib(20 mg/d)的隨機(jī)雙盲并與安慰劑對照的治療鉑敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，按照2 ∶3 ∶3的比例隨機(jī)將486例患者進(jìn)行分組，A組治療期間接受鉑類化療藥物+口服安慰劑，維持期僅接受安慰劑治療；B組治療期接受鉑類化療藥物+口服西地尼布，維持期僅接受安慰劑治療；C組治療期間接受鉑類化療藥物+口服西地尼布，維持期接受西地尼布，比較A組和C組的PFS發(fā)現(xiàn)，C組中位PFS顯著高于A組(11個月比8.7個月)[20-21]。由此可見，西地尼布C組化療效果明顯高于A組，且西地尼布對鉑敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌患者具有顯著療效。

2.2西地尼布聯(lián)合PARP抑制劑 PARP是一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶。PARP具有DNA損傷應(yīng)答、調(diào)控細(xì)胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定等作用[22]。PARP抑制劑通過影響PARP功能阻礙DNA修復(fù)過程，使同源重組修復(fù)缺失的細(xì)胞凋亡。目前，人們對西地尼布和PARP抑制劑結(jié)合的研究逐漸深入，在低氧條件下，PARP抑制劑作用增強(qiáng)；此外，PARP抑制劑可減少VEGF誘導(dǎo)的血管生成，增加VEGF2磷酸化，可見，PARP抑制劑和抗血管生成藥物的雙重使用具有協(xié)同作用[23]。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)旨在探討西地尼布和奧拉帕尼聯(lián)合用藥的安全性和耐受性[24]。28例(20例卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌患者和8例三陰性乳腺癌患者)患者接受28 d周期性西地尼布和奧拉帕尼聯(lián)合化療連續(xù)方案，直到患者疾病惡化或出現(xiàn)無法耐受的藥物毒性或患者因外界原因自動退出。聯(lián)合用藥的初始劑量為西地尼布20 mg/d，奧拉帕尼100 mg/d，觀察18例卵巢癌患者的療效，客觀緩解率為44%，臨床有效率為61%，并在鉑敏感和鉑耐藥卵巢癌患者中均觀察到良好的臨床療效。本研究為西地尼布和奧拉帕尼聯(lián)合用藥的藥物劑量提供了科學(xué)性依據(jù)。 一項(xiàng)將患者分為奧拉帕尼200 mg單藥治療組和聯(lián)合西地尼布30 mg/d組的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，與奧拉帕尼單藥治療組相比奧拉帕尼和西地尼布聯(lián)合可顯著增加PFS(19.4個月比16.5個月)和客觀緩解率(84%比63%)[25-26]。ASCO的最新成果再次證實(shí)，西地尼布與奧拉帕尼聯(lián)用較單用奧拉帕尼的優(yōu)勢顯著，且中位PFS存在顯著差異[27]。以上結(jié)果表明，奧拉帕尼和西地尼布聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，在鉑耐藥和鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌中，PFS和客觀緩解率均明顯改善。

2.3西地尼布聯(lián)合免疫療法 目前，正在接受免疫治療的卵巢癌患者的客觀有效率為10%～17%[28]。一般情況下，高突變率腫瘤免疫療法的應(yīng)答率更高[29]?？寡苌伤幬镎T導(dǎo)的DNA損傷可促進(jìn)免疫藥物的抗腫瘤活性。血管生成通路、DNA修復(fù)機(jī)制和免疫活性相互作用，腫瘤缺氧誘導(dǎo)的DNA修復(fù)相關(guān)基因下調(diào)，導(dǎo)致DNA進(jìn)一步損傷、基因組不穩(wěn)定和細(xì)胞凋亡。在缺氧條件下，程序性死亡配體1的表達(dá)通過缺氧誘導(dǎo)因子依賴性機(jī)制上調(diào)。

對55例晚期婦科腫瘤(包括卵巢癌)患者聯(lián)用西地尼布與抗程序性細(xì)胞死亡配體-1單克隆抗體的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，間斷應(yīng)用西地尼布的治療方案并不降低治療的臨床有效率[30]。目前，已有多項(xiàng)研究正在對西地尼布和奧拉帕尼在鉑敏感卵巢癌、鉑耐藥性卵巢癌、鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療中的應(yīng)用進(jìn)行研究，但對西地尼布聯(lián)合免疫療法的治療仍在Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，西地尼布聯(lián)合免疫療法仍需要大規(guī)模試驗(yàn)的不斷探索，有助于確定西地尼布能否在卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐中發(fā)揮作用，并確定最佳臨床方案。

3 西地尼布的毒性和安全性

西地尼布藥物誘導(dǎo)毒性反應(yīng)在抗血管生成藥物中并不罕見，選擇合適的患者，正確認(rèn)識和處理藥物引起的不良反應(yīng)，有利于提高患者依從性，新的癌癥治療方案對患者生存質(zhì)量的影響應(yīng)與其對臨床結(jié)果的影響同時進(jìn)行評估，對認(rèn)識西地尼布不良反應(yīng)以及充分評估和及時管理西地尼布引起的不良事件至關(guān)重要。抗血管生成藥物的主要不良事件包括高血壓、血栓栓塞事件(動脈和靜脈)、出血、切口愈合障礙、蛋白尿和胃腸道事件(包括穿孔和瘺管)，如貝伐珠單抗(單克隆抗體)的不良反應(yīng)事件停藥率為14%～20%[8]。酪氨酸激酶抑制劑毒性反應(yīng)還包括腹瀉、血液毒性(中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥)、掌-足底震顫和疲勞。

西地尼布單藥聯(lián)合化療藥物試驗(yàn)的最常見不良反應(yīng)為疲勞、腹瀉、惡心、運(yùn)動障礙、高血壓、嘔吐和厭食癥[17]。西地尼布與奧拉帕尼聯(lián)合治療卵巢癌，最常見的不良事件是疲勞(93%)、腹瀉(86%)、惡心(57%)和高血壓(46%)，所有患者至少經(jīng)歷過一次與治療相關(guān)的不良事件[25]。ICON6 Ⅲ期臨床試驗(yàn)的生活質(zhì)量分析顯示，治療1年后患者報(bào)告的主要不良反應(yīng)是腹瀉[31]。

綜上所述，腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、高血壓和聲音改變是西地尼布聯(lián)合化療藥物治療期間多見的毒性反應(yīng)；腹瀉、甲狀腺功能減低和聲音改變是西地尼布維持治療期間多見的毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)是維持治療期間終止治療的最常見原因，許多患者因毒性反應(yīng)而過早停藥?？傊?，西地尼布的毒性反應(yīng)與其他VEGFR抑制劑相似，因此確定最大獲益人群和最佳治療方案，減少不良反應(yīng)發(fā)生并克服耐藥，可最大限度地提高患者預(yù)后，減少對生活的潛在負(fù)面影響。

4 小 結(jié)

西地尼布是一種可口服的多靶點(diǎn)強(qiáng)效小分子抗VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，用藥方便，且毒性反應(yīng)與其他抗VEGFR抑制劑相似，在卵巢癌治療中具有十分廣闊的應(yīng)用前景。西地尼布單一療法或與其他藥物聯(lián)合已顯示出良好的療效，包括鉑敏感性和鉑耐藥性卵巢癌，特別是西地尼布與奧拉帕尼聯(lián)合用藥，可顯著提高患者的PFS和客觀緩解率，并提高患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量?，F(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入“個性化醫(yī)療”時代，西地尼布的大規(guī)模臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，未來有望為卵巢癌的治療帶來希望。