劉晨晨，陳曉斐，張 盈，盛修貴

(1.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 250022； 2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，濟(jì)南 250117；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院婦瘤科，廣東 深圳 518116)

宮頸癌是我國(guó)最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。據(jù)2015年國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)，宮頸癌年發(fā)病人數(shù)約9.89萬(wàn)，年死亡人數(shù)約3.05萬(wàn)，嚴(yán)重危害我國(guó)女性的健康與生命[1]。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種特殊類型的宮頸癌，包括小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、不典型類癌、類癌4種，在宮頸癌中所占比例<3%[2-4]，其中以宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNECC)最為常見。與同期別宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者相比，SCNECC的淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，2年和5年總生存率顯著降低，即使是疾病早期預(yù)后也較差[3]。SCNECC因發(fā)病率低，多為小樣本回顧性研究或個(gè)案報(bào)道，缺乏大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)，存在常用免疫組織化學(xué)標(biāo)志物敏感性及特異性欠佳、臨床分期準(zhǔn)確性差、傳統(tǒng)手術(shù)及放化療臨床治療效果不理想、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率高等問題。近年來(lái)，一些新興的敏感性和特異性較高的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的出現(xiàn)、影像技術(shù)的進(jìn)步、放療技術(shù)的發(fā)展，特別是免疫治療和靶向治療的突破性進(jìn)展為SCNECC的診斷和治療提供了新思路及方法，為提高SCNECC患者生存率及生存質(zhì)量帶來(lái)新希望。現(xiàn)就SCNECC的診斷及治療進(jìn)展予以綜述，以期獲得可行的診治策略。

1 SCNECC的診斷與分期

SCNECC與宮頸鱗狀細(xì)胞癌、宮頸腺癌等臨床表現(xiàn)無(wú)明顯差別，多為陰道出血或排液，無(wú)法通過(guò)臨床癥狀區(qū)分鑒別。目前臨床SCNECC的診斷及鑒別診斷需結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果，嗜鉻粒蛋白A、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(CD56)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、突觸素是最常見的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物。Li等[5]對(duì)25 例原發(fā)宮頸小細(xì)胞癌進(jìn)行免疫組織化學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)，結(jié)果顯示神經(jīng)元特異性烯醇化酶的陽(yáng)性率為100%(25/25)、突觸素為96.0%(24/25)、嗜鉻粒蛋白A為76.0%(19/25)、CD56為68.0%(17/25)。支文雪和石素勝[6]對(duì)26例宮頸小細(xì)胞病例進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示神經(jīng)元特異性烯醇化酶的陽(yáng)性率為100%(6/6)、突觸素為100%(23/23)、嗜鉻粒蛋白A為63.6%(14/22)、CD56為88.9%(16/18)。雖然神經(jīng)元特異性烯醇化酶的敏感性較高，但在非神經(jīng)內(nèi)分泌癌中也可以檢出神經(jīng)元特異性烯醇化酶陽(yáng)性，其特異性較低[5-6]。目前，臨床亟需敏感性和特異性均較高的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物用于SCNECC的診斷，故一些新興的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物應(yīng)引起重視：①胰島素瘤相關(guān)蛋白1，一類含有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在許多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中異常高表達(dá)，是肺小細(xì)胞癌敏感性和特異性均較高的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物[7]。Kuji等[8]對(duì)37例宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(29例SCNECC、8例大細(xì)胞癌)和20例宮頸非神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示在37例宮頸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中胰島素瘤相關(guān)蛋白1的陽(yáng)性率為95%(35/37)、突觸素為86%(32/37)、嗜鉻粒蛋白A為86%(32/37)；而在20例宮頸非神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，胰島素瘤相關(guān)蛋白1為全陰性。因此，胰島素瘤相關(guān)蛋白1是SCNECC敏感性和特異性均高的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，期待盡早應(yīng)用于臨床診斷。②甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1，其已廣泛應(yīng)用于肺和甲狀腺腫瘤。在SCNECC中，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1因樣本量少、偶然性大等原因陽(yáng)性率較低且波動(dòng)大(40%～85%)，敏感性較低[5,9]。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1能否成為SCNECC 的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究，但其可在SCNECC中表達(dá)，因此甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1陽(yáng)性不能作為原發(fā)性肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的證據(jù)。

宮頸癌是唯一進(jìn)行臨床分期的婦科惡性腫瘤，其分期與預(yù)后顯著相關(guān)，臨床多采用2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)的分期方法進(jìn)行分期。但宮頸癌FIGO分期的準(zhǔn)確率并不理想，特別是雙合診、三合診等婦科檢查，具有明顯的主觀性，與影像學(xué)分期存在較大差別。宮頸癌臨床診療大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，臨床存在FIGO分期缺失、不準(zhǔn)確等問題[10]。此外，F(xiàn)IGO分期標(biāo)準(zhǔn)有其局限性，未考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)等重要預(yù)后因素。SCNECC可經(jīng)淋巴或血道廣泛轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位有肺、骨骼、肝、腦、鎖骨上淋巴結(jié)等。因此，SCNECC患者在就診時(shí)需行診斷性影像學(xué)檢查以全面評(píng)估病情，從而優(yōu)化治療策略。目前，B超、盆腔磁共振成像增強(qiáng)檢查、腹盆腔增強(qiáng)CT及肺部平掃CT臨床應(yīng)用廣泛，常用于評(píng)估局部病灶范圍和轉(zhuǎn)移情況。而多項(xiàng)研究表明，18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT診斷宮頸癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確度均高于磁共振成像，與宮頸癌的術(shù)后及病理診斷符合率也高于磁共振成像，其對(duì)宮頸癌具有重要診斷價(jià)值[11-13]。與B超、磁共振成像、CT相比，18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT具有諸多優(yōu)勢(shì)，能進(jìn)行全身掃描，可顯示局部侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并依據(jù)分子代謝水平判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對(duì)直徑<1 cm 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷更加明確[13]。除有利于準(zhǔn)確分期及判斷預(yù)后外，18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT對(duì)治療方案的制訂、放療靶區(qū)的勾畫及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)也有很大幫助，對(duì)SCNECC 有很高的應(yīng)用價(jià)值[14-15]。

2 SCNECC的治療策略

對(duì)于SCNECC，目前尚沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床治療早期 (FIGOⅠ～ⅡA期)SCNECC以根治性手術(shù)為主，中晚期 (FIGOⅡb～Ⅳ期)SCNECC 以同步放化療為主[2]。隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展，手術(shù)治療、化療、放療、靶向藥物治療、免疫治療成為腫瘤治療的主要治療方式。目前，雖然靶向藥物治療及免疫治療在宮頸癌特別是SCNECC 中的相關(guān)報(bào)道及臨床應(yīng)用較少，但仍為SCNECC的治療提供了新方法。由于復(fù)發(fā)患者的治療多為姑息治療，所以有效、恰當(dāng)、徹底的初始治療方案尤為重要。

2.1手術(shù)治療 大部分學(xué)者支持早期SCNECC行開腹或腹腔鏡下根治性子宮切除術(shù)，手術(shù)方式多參照同期別的宮頸鱗狀細(xì)胞癌[3-5]。其中，腫瘤直徑>4 cm的患者需先行1～2個(gè)療程新輔助化療，減少腫瘤負(fù)荷和消滅微小轉(zhuǎn)移病灶以提高手術(shù)可能性、縮小手術(shù)范圍，術(shù)后根據(jù)高、中危險(xiǎn)因素情況補(bǔ)充放化療。Cohen等[2]對(duì)135例早期SCNECC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，行根治性子宮切除術(shù)可以顯著提高5年生存率，且行根治性手術(shù)是提高生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。而Chen等[16]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)144例宮頸小細(xì)胞癌患者(FIGOⅠA～ⅡB期)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)治療相比，大部分患者同步放化療后局部復(fù)發(fā)率明顯降低、5年生存率顯著提高。該研究去除了13例腫瘤直徑<2 cm且無(wú)淋巴血管浸潤(rùn)的手術(shù)治療患者，而當(dāng)前很多回顧性研究未考慮手術(shù)治療患者的一般情況好、腫瘤直徑小、無(wú)淋巴血管浸潤(rùn)等因素對(duì)預(yù)后的影響。因此，早期SCNECC患者的有效治療方法目前尚未統(tǒng)一。

2.2化療 化療在SCNECC治療中的重要性已得到公認(rèn)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，SCNECC侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移，各期患者均應(yīng)給予全身化療[2,4,16-17]。目前，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案最為有效。Huang等[17]對(duì)多中心的72例SCNECC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療(依托泊苷+順鉑/紫杉醇+順鉑)可顯著改善SCNECC患者的3年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率；多因素分析發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療是提高生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。Pei等[4]對(duì)依托泊苷+順鉑方案在早期SCNECC術(shù)后輔助治療中的療效進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，接受5個(gè)周期以上依托泊苷+順鉑輔助化療的患者預(yù)后好于少于5個(gè)周期依托泊苷+順鉑方案或其他聯(lián)合方案、未接受輔助化療的患者，這不僅證實(shí)了依托泊苷+順鉑化療的療效并表明最佳周期數(shù)應(yīng)至少為5個(gè)周期。

2.3放療 SCNECC的放療主要包括體外放療和腔內(nèi)近距離放療，可用于早期患者術(shù)前新輔助放療、術(shù)后輔助放療、中晚期患者同步放化療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者姑息放療。其中，精準(zhǔn)放療是目前放療發(fā)展的總趨勢(shì)。

體外放療發(fā)展迅速，不僅涌現(xiàn)出調(diào)強(qiáng)放療、螺旋斷層放療等多項(xiàng)新技術(shù)，還不斷向空間及時(shí)間上的精準(zhǔn)放療方向發(fā)展。其中，最先用于臨床的是調(diào)強(qiáng)放療，與傳統(tǒng)體外全盆及三維適形放療相比，其優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：①能提供更好的靶區(qū)適形度并使靶區(qū)劑量分布均勻；②危及器官受量明顯下降，明顯減少放療的并發(fā)癥[18-19]。螺旋斷層放療是當(dāng)今最先進(jìn)的放療技術(shù)之一，已用于宮頸癌的體外放療。目前，對(duì)螺旋斷層放療的研究多集中于與普通放療、調(diào)強(qiáng)放療相比劑量學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)。Chitapanarux 等[20]對(duì)調(diào)強(qiáng)放療和螺旋斷層放療進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，螺旋斷層放療計(jì)劃的所有計(jì)劃靶區(qū)劑量測(cè)定參數(shù)(D5%、D50%和D95%)、均勻性指數(shù)均高于調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃。螺旋斷層放療計(jì)劃中危及器官膀胱、直腸和小腸的D50%顯著低于調(diào)強(qiáng)放療，左右股骨頭的最大劑量顯著低于調(diào)強(qiáng)放療，即與調(diào)強(qiáng)放療相比，螺旋斷層放療具有更均勻的計(jì)劃靶區(qū)覆蓋范圍和更好的危及器官保留。雖然很多專家認(rèn)可了螺旋斷層放療在宮頸癌治療中的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)[18，21-22]，但因其應(yīng)用時(shí)間短、價(jià)格昂貴等原因尚未普及，其劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)能否在降低放療近遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率及提高3年、5年總生存率方面體現(xiàn)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

近距離放療包括腔內(nèi)后裝治療、組織間照射等。在宮頸癌中，后裝治療應(yīng)用較為廣泛，因?yàn)閷m腔及陰道是天然的放療容器，具有應(yīng)用腔內(nèi)后裝治療的特有優(yōu)勢(shì)。而放射性125I粒子組織間永久植入治療主要用于局部晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌，其安全性和有效性已得到證實(shí)[23-24]。因此，應(yīng)根據(jù)腫瘤的不同生長(zhǎng)情況，選擇恰當(dāng)?shù)恼丈涔ぞ?，進(jìn)行個(gè)體化放療。

臨床上，早期宮頸癌根治術(shù)后根據(jù)高、中危險(xiǎn)因素情況補(bǔ)充同步放化療。Weng等[25]于2018年在美國(guó)婦科腫瘤年會(huì)上首次公布了中國(guó)宮頸癌Ⅲ期多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果，他們對(duì)324例早期宮頸癌根治術(shù)后有高危因素的患者進(jìn)行6年的隨訪證實(shí)，術(shù)后單純輔助化療與同步放化療生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pei等[4]證實(shí)，對(duì)于SCNECC 根治術(shù)后接受≥5個(gè)周期依托泊苷+順鉑輔助化療的患者，單純化療組與同步放化療組3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，術(shù)后單純化療可以減輕放療對(duì)患者生殖器官特別是卵巢的損傷，保留患者的生殖內(nèi)分泌功能，提高患者生存質(zhì)量。術(shù)后單純化療取代同步放化療的前提是單純化療的治療效果優(yōu)于同步放化療，雖然現(xiàn)有研究結(jié)果為術(shù)后單純化療取代同步放化療提供了可能性，但還需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

2.4靶向藥物治療 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體貝伐珠單抗是一個(gè)較為成熟的臨床靶向藥物，已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者[26]。婦科腫瘤學(xué)組240試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其證實(shí)與單純化療相比，加用貝伐珠單抗雖然增加了高血壓、胃腸道、泌尿生殖道瘺及血栓栓塞發(fā)生率，但延長(zhǎng)了3.7個(gè)月中位總生存期，故臨床意義重大[26-27]。目前，貝伐珠單抗與鉑類/紫杉類聯(lián)合已被批準(zhǔn)作為進(jìn)展期或復(fù)發(fā)宮頸癌的一線治療方案[28]。此外，表皮生長(zhǎng)因子受體常在人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)相關(guān)腫瘤中過(guò)表達(dá)。一項(xiàng)表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑厄洛替尼治療36例局部晚期宮頸癌的小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，以厄洛替尼+順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療耐受良好，34例患者達(dá)到了完全緩解，3年的總生存率及無(wú)病生存率分別為80%和73.8%，治療效果良好[29]。目前研究表明，SCNECC與HPV16、18特別是HPV18感染密切相關(guān)[30-31]。因此，應(yīng)用靶向藥物厄洛替尼治療SCNECC為一個(gè)良好的選擇，但臨床療效還需進(jìn)一步觀察。

宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展是多因素調(diào)控、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，除上述靶向藥物外，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑坦西莫司、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體拮抗劑伊馬替尼等腫瘤細(xì)胞特異性靶點(diǎn)藥物也已進(jìn)行臨床前及臨床試驗(yàn)[32-33]。靶向藥物雖然發(fā)展迅速，但也有適應(yīng)證和不良反應(yīng)，目前面臨的最大問題為耐藥性，故推遲靶向藥物的耐藥時(shí)間、降低靶向藥物的耐藥性成為研究熱點(diǎn)。

2.5免疫治療 新型免疫治療主要包括：①免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death-1, PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)是T細(xì)胞上的藥物靶點(diǎn)，PD-1/PD-L1抑制劑可以激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用，喚醒患者的自身抗腫瘤效應(yīng)，近年這對(duì)靶點(diǎn)成為研究熱點(diǎn)。PD-1/PD-L1 在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)是宮頸癌的有效潛在治療靶點(diǎn)[34]，2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦將帕姆單抗用于PD-L1陽(yáng)性或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星高頻不穩(wěn)定復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的二線治療[28]。一個(gè)關(guān)于PD-1抑制劑納武單抗的個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)，納武單抗可使1例復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性SCNECC患者完全緩解，表明PD-1抑制劑在SCNECC的臨床治療及提高患者的生存率方面有一定潛在價(jià)值，但該項(xiàng)研究存在病例數(shù)少、偶然性大、長(zhǎng)期療效未知等缺點(diǎn)[35]。目前，針對(duì)SCNECC的免疫研究較少見，該項(xiàng)研究為SCNECC的治療開辟了新方向，隨著PD-1抑制劑Opdivo在中國(guó)的上市，相信會(huì)有更多的SCNECC免疫研究報(bào)道。②過(guò)繼性T細(xì)胞療法。Stevanovic′等[36]納入 9例多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移曾接受聯(lián)合鉑類化療的宮頸癌患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除后單次輸注腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，結(jié)果顯示2例完全緩解(完全緩解期分別為22個(gè)月、15個(gè)月)，1例部分緩解(緩解期為3個(gè)月)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，治療后1個(gè)月外周血中HPV反應(yīng)性T細(xì)胞的數(shù)量與臨床反應(yīng)呈正相關(guān)。此項(xiàng)研究雖樣本量少但對(duì)宮頸癌的細(xì)胞免疫療法意義重大，故期待進(jìn)一步研究。③基于新抗原的個(gè)性化腫瘤疫苗。HPV在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，HPVE6、E7蛋白是常用的免疫靶標(biāo)，針對(duì)E6、E7蛋白的治療性疫苗很早就應(yīng)用于宮頸癌并取得了較好的臨床治療效果[37]。85%以上的SCNECC與高危型HPV特別是HPV18型持續(xù)感染密切相關(guān)[30-31]，HPV相關(guān)的治療性疫苗為SCNECC 的治療提供了可能?；谛驴乖膫€(gè)性化腫瘤疫苗是宮頸癌治療疫苗的發(fā)展方向，新抗原是體細(xì)胞突變產(chǎn)生癌癥的特異性抗原表位，可被自體T細(xì)胞識(shí)別成為理想的癌癥疫苗靶標(biāo)。宮頸癌新抗原是可檢測(cè)的并具有潛在的免疫原性，這為基于新抗原的個(gè)體化腫瘤疫苗提供了理論依據(jù)[38]。個(gè)性化癌癥疫苗在惡性黑色素瘤患者中進(jìn)行的首次人體臨床試驗(yàn)顯示了個(gè)性化腫瘤疫苗的安全性、可行性和免疫治療活性，相信將來(lái)可應(yīng)用于宮頸癌的臨床治療。目前，基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)和免疫治療技術(shù)的進(jìn)步使得繪制基因組內(nèi)的突變圖，合理選擇疫苗靶標(biāo)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療成為可能[39]。

3 小 結(jié)

SCNECC是一種發(fā)病率低、惡性程度高、預(yù)后極差的宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，至今仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)診治策略。其無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，確診依賴組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)，臨床行手術(shù)、放療和化療的綜合治療。分子靶向藥物及免疫療法的產(chǎn)生及應(yīng)用為SCNECC 的治療開辟了新途徑，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步研究腫瘤的分子機(jī)制以選擇合適的靶標(biāo)。免疫治療和靶向治療與傳統(tǒng)治療方式聯(lián)合應(yīng)用的給藥模式、順序、劑量仍需進(jìn)一步探索、驗(yàn)證。并權(quán)衡其有效性和安全性，獲取最佳的腫瘤治療方案。目前，臨床資料收集較為欠缺，尚無(wú)前瞻性病例對(duì)照研究且開展難度極大，期待通過(guò)多中心回顧性研究探求最佳的治療方案以提高患者的生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。