陳 潔，陳佳良，肖琨珉，段紹杰，梁葉鶯，姚樹坤

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)指除酒精和其他明確肝損傷因素外，以肝脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。隨著世界范圍內(nèi)肥胖和代謝綜合征患病率的逐年升高，NAFLD的患病率亦不斷上升，發(fā)達(dá)國(guó)家成年人群肥胖患者NAFLD的患病率超過90%[2]。中國(guó)普通成年人群NAFLD患病率為6.3%～27%，NAFLD已取代慢性乙型肝炎成為我國(guó)第一大慢性肝病[3]。目前，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，NAFLD的發(fā)病與環(huán)境因素、肥胖、微生物群的變化和易感基因變異等多種因素相關(guān)，涉及多種病理機(jī)制，其中炎癥反應(yīng)起關(guān)鍵作用，貫穿NAFLD的整個(gè)病變過程[4]。脂肪組織是代謝活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌多種炎癥因子[5]。在病態(tài)肥胖(體質(zhì)指數(shù)超過40 kg/m2)人群中，NAFLD患者肝脂肪變性程度加重，并伴隨促炎因子水平升高和抗炎因子水平降低[6]。NAFLD的發(fā)生發(fā)展與促炎因子和抗炎因子的平衡紊亂密切相關(guān)，現(xiàn)就NAFLD主要相關(guān)炎癥因子的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是由單核-巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝等過程[7]。NAFLD發(fā)生時(shí)，TNF-α主要由肝臟激活的庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α水平升高與NAFLD進(jìn)展關(guān)系密切[6]。Jorge等[8]發(fā)現(xiàn)，與非酒精性肝脂肪變患者相比，Ⅲ級(jí)肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥40.0 kg/m2)和NASH患者內(nèi)臟白色脂肪組織中TNF-α的信使RNA(messenger RNA，mRNA)水平表達(dá)更高。TNF-α作為主要的炎癥因子在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

TNF-α是首個(gè)被證實(shí)與胰島素抵抗相關(guān)的促炎因子[9]。TNF-α可增加內(nèi)臟和皮下脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取，誘導(dǎo)胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)的絲氨酸磷酸化，從而抑制IRS-1絡(luò)氨酸磷酸化，降低IRS-1與胰島素受體結(jié)合能力。Ando等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可通過環(huán)鳥苷酸依賴性蛋白激酶顯著降低鳥苷酸激酶相關(guān)蛋白42水平，從而抑制胰島素依賴性IRS-1酪氨酸磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的移位，并降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4的表達(dá)，從而誘發(fā)胰島素抵抗。TNF-α可誘導(dǎo)肝脂肪變性，TNF-α與其受體結(jié)合后通過抑制AMP活化的蛋白激酶活性，激活脂質(zhì)合成基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子——固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c，上調(diào)乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表達(dá)，致使脂肪酸合成增加以及三酰甘油過度累積，導(dǎo)致肝臟脂肪變性[11]。此外，TNF-α通過下調(diào)AMP活化的蛋白激酶及其途徑，可直接誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞的脂質(zhì)積累[12]。在NAFLD期間，TNF-α增加游離脂肪酸進(jìn)入循環(huán)通量，促使核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體家族半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域蛋白質(zhì)4 炎癥小體活化，使白細(xì)胞介素(interleukin，IL)18和IL-1β表達(dá)增加，引起肝細(xì)胞炎癥壞死[13]。

TNF-α可誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡。TNF-α通過促進(jìn)活性氧類合成使肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷?；钚匝躅愡^度累積導(dǎo)致c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)持續(xù)活化，促使細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞色素C釋放和胱天蛋白酶(caspase)3裂解[14]。TNF-α 通過激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)、JNK和caspase等多種下游信號(hào)傳導(dǎo)因子影響肝細(xì)胞凋亡。Dou等[15]對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)NAFLD小鼠模型的觀察發(fā)現(xiàn)，肝臟氧化谷胱甘肽積累可導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感。TNF-α也可通過誘導(dǎo)caspase-8依賴性前列腺凋亡反應(yīng)蛋白-4裂解促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，在丙酮酸脫氫酶激酶4缺乏時(shí)，丙酮酸脫氫酶激酶4與p65的關(guān)聯(lián)被破壞，促進(jìn)了p65與TNF啟動(dòng)子的結(jié)合，從而激活了TNF/NF-κB介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡途徑[17]。

TNF-α通過激活肝巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖等多個(gè)途徑參與肝纖維化。TLR4刺激庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生促炎和促纖維化細(xì)胞因子，激活NASH的肝星狀細(xì)胞，TNF-α在肝星狀細(xì)胞的表達(dá)增加，參與NASH向肝纖維化形成過程[18]。TNF-α可通過上調(diào)肝星狀細(xì)胞中的金屬蛋白酶組織抑制劑1和下調(diào)激活素膜結(jié)合抑制劑啟動(dòng)子活性和mRNA表達(dá)來增強(qiáng)TLR4介導(dǎo)的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β促纖維化信號(hào)[19-20]。Kakino等[21]研究發(fā)現(xiàn)，敲除TNF-α的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c轉(zhuǎn)基因小鼠的葡萄糖耐量改善，且肝脂肪變性的患病率和纖維化水平顯著降低?？梢?，TNF-α在肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化中起重要作用，但具體作用仍有待進(jìn)一步深入探討。

2 IL-6

IL-6是由成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)和脂質(zhì)代謝。IL-6和IL-6受體結(jié)合形成的復(fù)合物與膜結(jié)合糖蛋白130結(jié)合形成異源性二聚體，激活JAK/STAT以及ras/促分裂原活化的蛋白激酶途徑，并激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，稱為IL-6經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)通路。IL-6受體被解聚素-金屬蛋白酶17切割，產(chǎn)生可溶性IL-6受體，可溶性IL-6受體進(jìn)一步與IL-6結(jié)合形成復(fù)合物，即使在無IL-6受體表達(dá)的細(xì)胞也能與膜結(jié)合糖蛋白130結(jié)合，稱為IL-6反式信號(hào)傳導(dǎo)通路[22]。Rose-John[23]發(fā)現(xiàn)，IL-6可通過經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗炎和保護(hù)作用，而通過反式信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮促炎作用。

IL-6是NASH中發(fā)揮重要作用的促炎因子，通常與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)。采用飽和游離脂肪酸培養(yǎng)肝細(xì)胞可導(dǎo)致IL-6 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)增加，而IL-6又可抑制白色脂肪組織中胰島素介導(dǎo)的脂解作用，并增加游離脂肪酸向肝臟的遞送。Wieckowska等[24]研究發(fā)現(xiàn)，NASH患者肝臟IL-6水平隨糖耐量受損程度增加而升高，與炎癥和纖維化程度呈正相關(guān)。給予肥胖小鼠抗IL-6抗體治療可導(dǎo)致胰島素敏感性升高，可見IL-6參與了肝臟胰島素抵抗[25]。IL-6激活NF-κB/JNK/神經(jīng)酰胺途徑，進(jìn)而抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，并增加糖異生蛋白轉(zhuǎn)錄，其中JNK調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、核分裂和細(xì)胞凋亡，激活JNK可引起炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和胰島素抵抗，促進(jìn)NAFLD向NASH發(fā)展[26]。但另有研究顯示，IL-6在慢性肝病中發(fā)揮保護(hù)作用，IL-6基因敲除小鼠出現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗和炎癥。IL-6持續(xù)表達(dá)可提高脂解基因mRNA水平，觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3、AMP活化的蛋白激酶和乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化，使肥胖小鼠體重減輕、肝臟脂肪減少，從而改善胰島素抵抗，并通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞M2基因標(biāo)志物和相關(guān)抗炎因子基因的表達(dá)抑制肥胖相關(guān)炎癥信號(hào)的作用[27]。Mauer等[28]發(fā)現(xiàn)，IL-6直接誘導(dǎo)了IL-4受體的表達(dá)，激活巨噬細(xì)胞M2極化，使其對(duì)STAT6的IL-4依賴性激活，從而起到抗炎作用。

3 IL-1家族

IL-1家族是具有多效性功能的免疫細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，是急性和慢性炎癥的重要驅(qū)動(dòng)因素。IL-1家族及其受體成員包括IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑、IL-18、IL-33、IL-36、IL-37、IL-38，其中既有抗炎因子，也有促炎因子，通過與IL-1受體1～10結(jié)合發(fā)揮各自的特異作用[29]。

3.1IL-1α和IL-1β IL-1α和IL-1β通過與IL-1受體Ⅰ型結(jié)合，誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子基因的表達(dá)。IL-1α和IL-1β均作為前體(31 kDa)形式通過特異性細(xì)胞蛋白酶加工成其成熟形式(17 kDa)。IL-1α與IL-1受體Ⅰ型結(jié)合時(shí)，在前體形式和成熟形式中均發(fā)揮促炎作用。而IL-1β在炎癥信號(hào)激活后產(chǎn)生，僅在被caspase-1切割后作為成熟分泌蛋白活化[30]。Mridha等[31]研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體的胞質(zhì)蛋白復(fù)合物可激活caspase-1，切割前IL-1β和前IL-18，將其轉(zhuǎn)化為活性形式。IL-1α是一種典型的報(bào)警蛋白，在細(xì)胞死亡后釋放出來，誘導(dǎo)下游促炎細(xì)胞因子和趨化因子[32]。脂肪酸通過解偶聯(lián)線粒體呼吸選擇性刺激IL-1α的釋放，引起慢性代謝性炎癥[33]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏IL-1α和IL-1β的NAFLD小鼠模型由脂肪變性向脂肪性肝炎和肝纖維化的轉(zhuǎn)化明顯減少，編碼炎癥基因和促纖維化基因的mRNA水平降低[34]。Olteanu等[35]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟炎癥和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)主要由庫(kù)普弗細(xì)胞中IL-1α導(dǎo)致，提示庫(kù)普弗細(xì)胞的IL-1α在NASH發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

庫(kù)普弗細(xì)胞是IL-1β的主要來源，通過不同肝細(xì)胞亞群中廣泛表達(dá)的IL-1受體信號(hào)促進(jìn)肝脂肪變性、炎癥和纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)肥胖小鼠肝細(xì)胞中的IL-1β信號(hào)可顯著增加三酰甘油的積累和脂肪酸合成酶的表達(dá)，而IL-1受體拮抗劑則可降低肝脂肪生成基因的表達(dá)[36]。IL-1β可能通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體-α和增強(qiáng)TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞死亡而在NASH的發(fā)展中起作用。此外，由庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β對(duì)肝星狀細(xì)胞具有直接作用，骨髓嵌合體實(shí)驗(yàn)表明，缺乏IL-1β使飲食誘導(dǎo)的脂肪性肝炎和纖維化程度減少[37]。

3.2IL-18 IL-18是IL-1家族成員之一，由激活的免疫細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等分泌的具有多功能生物學(xué)活性的炎癥趨化因子[38]。IL-18前體蛋白無活性，與IL-1β相似，可被caspase-1切割并加工成生物活性成熟型，IL-18的完全活化需要IL-18受體α鏈和β鏈共受體的相互作用。IL-18激活可導(dǎo)致一系列反應(yīng)，其中髓樣分化因子88/IL-1受體相關(guān)激酶/TNF受體相關(guān)因子6/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)是IL-18的主要信號(hào)通路：Toll IL-1受體同源區(qū)域募集并結(jié)合髓樣分化因子88，后者介導(dǎo)對(duì)TNF受體相關(guān)因子6和IL-1受體相關(guān)激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起NF-κB的活化[39]。此外，IL-18結(jié)合蛋白與抗炎因子IL-37結(jié)合可影響IL-18的活性，低濃度IL-18結(jié)合蛋白與IL-37結(jié)合時(shí)，IL-18活性被抑制，表現(xiàn)為抗炎特性，隨著IL-18結(jié)合蛋白水平的升高，抗炎能力逐漸減弱[40]。此外，IL-18受體α鏈與游離IL-37結(jié)合，誘導(dǎo)IL-1受體8的募集，也可通過STAT3發(fā)揮抗炎作用[41]。

IL-18最初被認(rèn)為γ干擾素誘導(dǎo)因子，參與T淋巴細(xì)胞輔助性T細(xì)胞1、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化。既往研究表明，IL-18可獨(dú)立于γ干擾素或其他細(xì)胞因子，表現(xiàn)出促炎細(xì)胞因子的特征，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的增加、一氧化氮的合成和趨化因子的產(chǎn)生[39]。其中，中性粒細(xì)胞被趨化激活導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，造成肝細(xì)胞受損；高濃度一氧化氮可抑制線粒體呼吸，導(dǎo)致肝細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成受阻，觸發(fā)和加重肝臟脂肪組織的脂質(zhì)過氧化、氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒性的病理過程。IL-18具有刺激TNF-α分泌的能力，IL-18受體通過NF-κB與IL-18受體α鏈結(jié)合而啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。肝臟成纖維細(xì)胞可以通過IL-1β 或IL-18活化誘導(dǎo)膠原沉積，促進(jìn)肝纖維化。Flisiak-Jackiewicz等[42]對(duì)108例肥胖兒童的研究發(fā)現(xiàn)，晚期肝脂肪變性肥胖兒童的血清IL-18水平顯著升高，且與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、三酰甘油、高敏C反應(yīng)蛋白和肝臟脂肪變性之間存在顯著相關(guān)性，IL-18可作為肥胖兒童肝細(xì)胞脂肪變性的生物標(biāo)志物。Wang等[43]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠肝臟中IL-18和caspase-1的表達(dá)水平高于健康對(duì)照組；經(jīng)羅格列酮處理4周后，肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化顯著改善，且升高的IL-18和caspase-1表達(dá)也隨之減弱，表明羅格列酮可通過抑制肝臟IL-18表達(dá)對(duì)NAFLD起治療作用。盡管諸多證據(jù)表明IL-18濃度升高與肝細(xì)胞脂肪變性程度、胰島素抵抗、肝細(xì)胞損傷密切相關(guān)，但在小鼠的研究中卻觀察到相反的結(jié)果，Yamanishi等[44]發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，IL-18基因敲除小鼠表現(xiàn)為食物攝入過度、血脂異常和胰島素抵抗，隨后發(fā)生肥胖和NAFLD，其棕色脂肪組織出現(xiàn)早期分化和脂質(zhì)積累，代謝與炎癥相關(guān)因子的表達(dá)均受到不同程度的影響，但可通過重組IL-18改善，提示IL-18可能對(duì)NAFLD起到保護(hù)作用。IL-18與NAFLD關(guān)系密切，但在合成脂質(zhì)、維持能量平衡或促進(jìn)正常脂肪分解中的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

4 IL-10家族

IL-10主要由單核細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗炎因子。NAFLD發(fā)生時(shí)，IL-10在肝臟脂肪變性、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)和肝纖維化等病理過程中發(fā)揮保護(hù)作用。對(duì)飲食誘導(dǎo)NAFLD動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10的選擇性抑制可促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)增加，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路受阻以及糖異生和脂質(zhì)生成途徑的激活[45]。在病態(tài)肥胖人群中，NAFLD患者血清IL-10水平隨脂肪變性、血糖升高和胰島素抵抗增加而逐漸降低[6]。另有研究表明，補(bǔ)充外源性IL-10可抑制促炎因子的表達(dá)，降低血糖和胰島素抵抗，改善肝臟脂肪變性和炎癥[46]。IL-10是NF-κB的有效抑制劑，可阻斷促炎因子(尤其是IL-1β、TNF-α)的表達(dá)，還可通過抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中抗原呈遞和共刺激分子的表達(dá)等多途徑發(fā)揮抗炎作用[47]。IL-10通過影響樹突狀細(xì)胞的成熟和功能間接抑制T淋巴細(xì)胞增殖來發(fā)揮免疫抑制作用[48]。IL-10基因修飾的樹突狀細(xì)胞通過尾靜脈注射回輸?shù)礁卫w維化小鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化明顯增加，且明顯抑制炎癥因子的分泌，阻斷Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制肝星狀細(xì)胞的活化，進(jìn)而抑制肝纖維化[49]。

在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中，IL-10的降低常伴隨其他抗炎因子水平的升高，因此IL-10與其他抗炎因子的比值能更好地反映機(jī)體促炎/抗炎系統(tǒng)的狀態(tài)。重度NAFLD患者的血清IL-18升高伴隨IL-10降低，兩者比值與脂肪變性以及炎癥程度呈正相關(guān)[50]。臨床研究表明，IL-10和TNF-α是肥胖的2型糖尿病患者向NASH進(jìn)展的血清標(biāo)志物，IL-10與TNF-α比值可用于評(píng)估病情進(jìn)展程度，但能否用于NAFLD進(jìn)展的臨床監(jiān)測(cè)仍有待進(jìn)一步肝臟活檢的證實(shí)[51]。

IL-22是IL-10細(xì)胞因子的家族成員之一，主要由輔助性T細(xì)胞17、輔助性T細(xì)胞22、γδT細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，通過與異源二聚體IL-22受體1/IL-10受體2復(fù)合物結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-22通過多種途徑對(duì)NAFLD發(fā)揮保護(hù)作用，如調(diào)節(jié)肝臟和脂肪組織中的脂質(zhì)代謝、提高胰島素敏感性等，此外還可通過保護(hù)腸道黏膜屏障及其內(nèi)分泌功能而間接地起到保護(hù)肝臟的作用。NAFLD發(fā)生時(shí)，IL-22激活JAK1/STAT3信號(hào)通路，下調(diào)三酰甘油合成相關(guān)基因和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，改善肝脂肪變性[52]。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)的黏蛋白-2缺陷型小鼠的腸黏膜和血漿中可檢測(cè)到的高濃度IL-22，其肝脂肪變性程度明顯低于野生型小鼠[53]。缺乏 IL-22 受體小鼠更易發(fā)生代謝紊亂(如胰島素抵抗和脂代謝異常等)，且經(jīng)外源性IL-22治療后癥狀可改善[54]。IL-22可抑制肝星狀細(xì)胞的活化，減輕肝纖維化程度，在NAFLD晚期預(yù)后判斷中具有一定價(jià)值[55]。

5 小 結(jié)

NAFLD作為一種慢性代謝性疾病，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及多因素、多靶點(diǎn)和多通路，慢性低度炎癥在其中發(fā)揮重要作用，炎癥程度影響NAFLD的長(zhǎng)期預(yù)后，包括肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌的演變。與TNF-α、IL-1β和IL-18等炎癥因子在NAFLD中可損傷肝細(xì)胞，促使NAFLD進(jìn)展，發(fā)揮促炎作用；而IL-10和IL-22對(duì)肝細(xì)胞起保護(hù)作用，發(fā)揮抗炎作用；此外，IL-6具有抗炎與促炎雙重特性，但在NAFLD中的作用尚存在爭(zhēng)議。對(duì)NAFLD中單個(gè)炎癥因子以及多個(gè)炎癥因子相互作用機(jī)制的研究將有助于進(jìn)一步深入認(rèn)識(shí)NAFLD的發(fā)病機(jī)制，目前促炎因子相關(guān)抑制劑現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，未來有望成為治療NAFLD的特效藥。