周海珊 李本義

1 廣東醫(yī)科大學腎臟病研究所，廣東省湛江市 524001； 2 廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心

心血管病變是慢性腎臟病患者的常見并發(fā)癥和最主要死因，而血管鈣化在慢性腎臟病患者中非常普遍。臨床研究發(fā)現(xiàn)未透析的CKD期患者鈣化發(fā)生率為79%，經(jīng)過透析治療1年后，冠狀動脈積分(Agaston評分)高于400的患者占50%以上，60%～70%的CKD5期患者死于心血管疾病。如何防治慢性腎臟病患者血管鈣化已經(jīng)成為了人們最為關注的話題。大量研究發(fā)現(xiàn)血管鈣化的病理生理學機制存在多種相互關聯(lián)的因素，受精密信號系統(tǒng)調(diào)節(jié),而非鈣和磷在血管壁單純的簡單沉積，目前認為其核心是血管鈣化促進因素和抑制因素的失衡，其中血管平滑肌細胞(VSMC)轉化為成骨樣細胞發(fā)揮著重要作用[1]，說明通過調(diào)節(jié)這些因素可能達到預防或延緩血管的鈣化。本文就目前慢性腎臟病患者血管鈣化防治的研究進展作一簡述。

1 血管鈣化目前的治療策略

1.1 磷結合劑 血清磷水平是血管鈣化的獨立預測因子，研究發(fā)現(xiàn)血清磷水平和患者死亡率呈正相關。故而磷結合劑在降磷治療中占據(jù)了非常重要的地位，而過多的使用含鈣的磷結合劑會增加患者的鈣負擔。目前，國內(nèi)外指南均推薦終末期腎病患者的高磷血癥使用非含鈣磷結合劑譬如碳酸鑭或者司維拉姆[2-3]。目前有數(shù)據(jù)分析顯示，使用非含鈣磷結合劑的慢性腎臟病患者有著較低的死亡率，同時在透析的患者中發(fā)現(xiàn)，與含鈣磷結合劑相比，司維拉姆可顯著降低患者死亡率以及高鈣血癥的發(fā)生率。

1.2 擬鈣劑 擬鈣劑可以模仿或增強胞外Ca2+對鈣敏感受體(CaR)作用。西那卡塞是目前我國唯一批準上市的擬鈣劑，在動物模型中證明，西那卡塞可以顯著減弱血管重塑和鈣化。Cunningham等綜合了4項RCT的臨床隨機研究數(shù)據(jù)，結果顯示使用西那卡塞治療可顯著降低慢性腎臟病患者心血管疾病住院風險，另外有研究提示西那卡塞可減輕中度至重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥血液透析患者的血管和心臟瓣膜鈣化[4]。目前有研究報道一種新型的靜脈注射制劑Etelcalcitide，與西那卡塞相比，可以更強降低甲狀旁腺激素(PTH)的作用而且維持時間更長，但容易導致低鈣血癥以及心電圖QT間期延長[5]。因此Etelcalcetide對慢性腎臟病患者的益處和安全性仍需進一步探索。

1.3 維生素D 對于透析患者，普遍存在維生素D缺乏，在慢性腎臟病患者中觀察到維生素D的缺乏與血管鈣化、動脈僵硬度和心血管死亡率有關。維生素D在降低PTH的同時抑制VSMC向成骨細胞轉化的過程從而抑制血管的鈣化。有研究補充維生素D可以改善非透析慢性腎臟病患者血管硬化的程度，但過量使用維生素D容易導致高鈣血癥并促進血管鈣化，因此KDIGO關于CKD-MBD指南推薦對于非透析的成年慢性腎臟病患者，不建議常規(guī)使用維生素D類似物[2]。

1.4 甲狀旁腺切除 在慢性腎臟病動物及慢性腎臟病患者中均發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SPTH)與腎功能損害和血管鈣化有關，而對于嚴重甲狀旁腺功能亢進且藥物治療失敗的慢性腎臟病患者，指南建議甲狀旁腺切除術[2]。Daniel等對接受甲狀旁腺切除術的慢性腎臟病患者在術前及術后進行冠狀動脈鈣化積分測量，發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺切除術可有效降低慢性腎臟病患者冠狀動脈硬化的進展速度[6]。

1.5 充分透析 有臨床研究表明，與傳統(tǒng)的每周3次血液透析相比，更頻繁和延長透析時間可改善血管生理狀態(tài),可能與更好的血壓控制、PTH以及血清磷酸鹽的水平有關。臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病患者從常規(guī)血液透析(CHD)轉為夜間血液透析(NHD)，6～9h/次，3.5～4次/周，經(jīng)過12個月觀察后發(fā)現(xiàn)其冠狀動脈鈣化(CAC)評分下降9%，但是夜間血液透析的益處和經(jīng)濟性仍需更多臨床試驗進一步探探討[7]。

2 血管鈣化潛在的治療策略

2.1 鎂 鎂在血管健康中發(fā)揮著重要作用。首先，它可阻斷血管平滑肌細胞內(nèi)的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導途徑，恢復鈣化促進因子(BMP-2，RUNX2)與抑制因子(MGP和骨橋蛋白)表達之間的平衡；其次，鎂可以抑制磷誘導的miR-30b、miR-133a、miR-143的減少以及VSMC的成骨樣轉化;最后，鎂還可通過激活血管平滑肌細胞表達的鈣敏感受體，起到鈣通道結合劑的作用及減少VSMC的凋亡，起到抑制血管鈣化的作用[8]。

在人群中，鎂的攝入量與死亡率、中風、心力衰竭發(fā)生率相關，在血液透析患者中血清鎂濃度與心血管風險成反比，血清鎂濃度低于0.8mmol/L時，患者冠狀動脈疾病死亡風險增加36%。有研究表明有指骨血管鈣化的持續(xù)性血液透析患者較無明顯指骨血管鈣化者的血鎂明顯低下。此外，Molnar等分析了80名腹膜透析患者腹主動脈鈣化(AAC)的程度和血清鎂濃度的關系，發(fā)現(xiàn)血清鎂濃度和ACC評分呈負相關(P= 0.03)；在調(diào)整與血管鈣化相關的重要混雜變量如年齡、血清磷酸鹽和PTH水平、糖尿病后，兩者有顯著相關性(P=0.001)；此外，血清鎂濃度每增加0.1mmol/L，AAC評分則降低1.1，表明鎂可能抑制血管鈣化[9]。目前正在進行的多中心、雙盲、安慰劑對照隨機化MAGiCAL臨床研究，將在慢性腎臟病患者中評估口服鎂補充劑是否可以預防透析患者CAC的進展(NCT02542319)。如果補充鎂被證實可以有效預防慢性腎臟病患者血管鈣化的進展，將為預防血管鈣化提供的新方向。

2.2 維生素K 基質羧基谷氨酸蛋白(Matric Gla protein,MGP)是最早發(fā)現(xiàn)的一種血管鈣化抑制因子。維生素K是MGP促羧化的必需輔助因子,研究發(fā)現(xiàn)它可通過補充維生素K2增強組織中的MGP羧化和MGP mRNA表達來降低血管鈣化[10]。

流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)90%透析患者都存在維生素K缺乏，一方面是由于維生素K依賴蛋白抑制鈣化時對維生素K的消耗所致，另一方面與維生素K攝入減少有關，包括慢性腎臟病患者的低鉀、低磷飲食，在攝入較少鉀、磷的同時也減少了維生素K的攝入，以及磷酸鹽結合劑也結合維生素K，從而進一步加重了維生素K缺乏。目前已有試驗證實許多常用的磷酸鹽結合劑(包括鑭和碳酸鈣)可以在腸道中起到隔離維生素K的作用，進而阻礙維生素K的吸收。

Kurnatowska等人對慢性腎臟病患者進行了補充維生素K的試驗，實驗組補予90mg/d的維生素K2加上10mg的營養(yǎng)維生素D，與僅補充維生素D的對照組相比，實驗組患者頸動脈內(nèi)膜厚度顯著降低(P=0.005)[11]。目前在進行一個大型多中心RCT，正在招募血液透析患者(iPACK-HD)，探討每周給予維生素K(10mg)3次，并持續(xù)1年，觀察與安慰劑相比其CAC的變化(NCT01528800)。

2.3 SNF472 植酸鹽是一種內(nèi)源性結晶抑制劑，它與鈣化相關疾病密切相關，由于它的分子量較小及水溶性而具有可透析性，所以在透析患者中植酸鹽的丟失加劇了血管鈣化的發(fā)展[12]。有人針對這一現(xiàn)象，研制了一種靜脈注射制劑六聯(lián)苯二甲酸酯(SNF472), 以延緩血液透析患者鈣化和冠狀動脈鈣化的進展。SNF472是由植酸鹽的六亞基鹽組成的，它的水溶解度高于300g/L，使用SNF472不會加劇血液透析患者鈣失衡。目前在動物模型中，已證實該藥有效降低血管鈣化[13]。目前關于SNF472在延緩血液透析患者血管鈣化進展中的應用正在進行Ⅱ期臨床試驗中(NCT02966028)。

2.4 硫代硫酸鈉 硫代硫酸鈉主要用于氰化物中毒的治療，也可作為尿毒癥鈣化性小動脈病(CUA)輔助藥物，其作用機制是硫代硫酸鈉與體內(nèi)游離鈣形成可溶性硫代硫酸鈣，減少鈣在血管的沉積，在CUA中，硫代硫酸鈉還被認為具有生成谷胱甘肽防止活性氧的能力從而逆轉內(nèi)皮功能障礙。

Adirekkiat等人對87名CAC評分為≥300的維持血液透析患者，在透析后給予靜脈注射硫代硫酸鈉，并持續(xù)4個月，最終觀察到其血管鈣化程度的降低，但同時也觀察到惡心、嘔吐以及髖部骨密度下降等不良反應[14]。同時也有試驗表明短時間使用硫代硫酸鈉是可行的，且患者耐受性較好，其不良反應在減少劑量后可得到緩解。但上訴研究均為小樣本研究，目前關于使用硫代硫酸鈉的有效性和安全性仍需要更多大型臨床研究來進一步闡述。目前正在進行一項多中心、隨機、雙盲安慰劑對照臨床試驗，將評估靜脈注射硫代硫酸鈉治療血液透析患者急性鈣化相關疼痛的有效性和安全性(NCT03150420)。

2.5 鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA) 在人類和動物研究中都發(fā)現(xiàn)，醛固酮增多癥與血管僵硬、損傷和動脈粥樣硬化的進展有關。VSMCs具有細胞內(nèi)鹽皮質激素受體以及醛固酮合成酶，并在高磷酸鹽環(huán)境中上調(diào)。腎上腺和VSMCs產(chǎn)生的醛固酮刺激醛固酮受體(MR)，通過上調(diào)3型鈉依賴性磷酸轉運蛋白(PIT1),觸發(fā)成骨細胞的信號通路，上調(diào)VSMC中成骨細胞轉錄因子的表達，從而促進血管鈣化的進展[15]。

有一項納入了9項試驗的mata分析(其中包含829例慢性腎臟病患者)發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者使用MRA后心血管死亡率降低66%，高鉀血癥的風險也增加了3倍[16]。 由于所收集研究的規(guī)模小和異質性，數(shù)據(jù)不足以確定MRA對ESKD患者的真正益處。目前正在進行兩項較大的隨機對照試驗，以進一步闡明MRA對透析患者的益處。第一項SpinD是125名患者的試驗，評估3種不同劑量的螺內(nèi)酯與安慰劑的安全性和耐受性(NCT02285920)。另一項是包含825名歐洲患者的試驗，將評估使用螺內(nèi)酯治療對透析患者心血管死亡率的影響(NCT01848639)。因為鹽皮質激素拮抗劑的高鉀血癥不良反應而在慢性腎臟病中的使用受到限制，對于普遍存在低鉀血癥的腹透患者，MRA或許是一個不錯選擇，當然這需要進一步的臨床研究驗證。同時，目前國外已研制出一種新型鹽皮質激素受體拮抗劑AZD9977，動物試驗證明它保留對心血管保護功能的同時又不影響電解質排泄[17]，大大降低MRA所導致高鉀血癥的風險。

3 展望

血管鈣化是一種復雜的過程，在許多病理條件下會加速，如慢性腎臟病、炎癥性疾病和糖尿病等。在慢性腎臟病患者中，它的機制更復雜，包括鈣和磷酸鹽代謝途徑的破壞、鈣化促進因素和抑制因素的不平衡等。血管鈣化誘導患者心血管疾病的發(fā)生，最終導致CKD患者的死亡因此需要尋找更多更有效的方法來預防和延緩它的進展。目前針對不同鈣化機制的研究，先后發(fā)現(xiàn)鎂、維生素K、SNF472和鹽皮質激素拮抗劑等可延緩慢性腎臟病患者血管鈣化的進展，但將其真正運用于臨床仍需要大量的基礎及臨床研究來驗證上述方式療效及安全性。