鄭易林 ，邵黎明 ，2*

（1. 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海 201203；2. 上海市藥物研發(fā)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 201203）

2018年，中國的藥物創(chuàng)新趨于理性發(fā)展。2019年，在政策改革、經(jīng)濟下行及外部環(huán)境變化的影響之下，制藥企業(yè)將進入新一輪的調(diào)整和適應(yīng)期。在這一年間，企業(yè)將面臨巨大的生存壓力，但創(chuàng)新仍是主旋律；企業(yè)應(yīng)提高危機意識，抓住發(fā)展機遇，尋找生存與發(fā)展之間的平衡點。

1 進一步深化藥監(jiān)政策改革

2015年8月國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，正式揭開藥監(jiān)改革的序幕；2017年6月中國加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonization，ICH），藥品審評與國際接軌；2017年10月中共中央辦公廳和國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，鼓勵創(chuàng)新。幾年來，藥品審評審批制度逐步完善，并取得一定成績。2018年，共48個新藥獲批上市，創(chuàng)新產(chǎn)品從研發(fā)到上市的時間進一步縮短；2019年新藥審評將加快與國際接軌，尤其是以適應(yīng)證為引領(lǐng)、臨床急需藥品或罕見病治療藥品的審評審批。

1.1 組織機構(gòu)調(diào)整推進藥監(jiān)改革

2018年3月，藥監(jiān)組織機構(gòu)改革重新組成國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA），并正式歸屬于國家市場監(jiān)督管理總局。2019年，從中央到地方的藥監(jiān)組織機構(gòu)調(diào)整有望全部完成，為全力推進藥品審評審批系列政策的改革和優(yōu)化提供組織保障。

1.2 藥品上市許可持有人制度促進創(chuàng)新藥物發(fā)展

2016年啟動的藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度試點工作由于未能走完全流程，2018年10月第十三屆全國人大常務(wù)委員會第六次會議決定將試點工作期限延長1年。2019年，MAH制度的試點工作有望完成，MAH制度的最終實施會進一步促進創(chuàng)新藥物在中國的發(fā)展。

1.3 區(qū)域聯(lián)動探索藥品全周期監(jiān)管

2018年11月，習(xí)近平主席宣布將支持長江三角洲區(qū)域一體化發(fā)展，并將此上升為國家戰(zhàn)略。長三角地區(qū)經(jīng)濟實力強大，高校、醫(yī)院密集，人才資源豐富，該區(qū)域生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值占全國產(chǎn)值的30%左右。長三角一體化是探索區(qū)域聯(lián)動下藥品全生命周期監(jiān)管的一個嘗試，以突破區(qū)域分割、跨地區(qū)分級監(jiān)管限制；同時一體化發(fā)展也有利于長三角地區(qū)的生物醫(yī)藥源頭創(chuàng)新產(chǎn)出，滿足企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展需求。2019年將摸索可持續(xù)的模式，建立良性循環(huán)機制，聯(lián)動長三角地區(qū)生物醫(yī)藥的源頭供給、藥品監(jiān)管、產(chǎn)業(yè)鏈分工，合作共贏，打造有特色的生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)圈，為后期在京津冀、珠三角等區(qū)域的聯(lián)動發(fā)展提供經(jīng)驗，也為MAH的全面推廣實施打下基礎(chǔ)。

1.4 一致性評價工作繼續(xù)推進

2016年啟動的仿制藥一致性評價工作，由于評價過程相關(guān)配套政策和措施（試驗方法、參照試劑獲得及認定等）出臺較晚，高質(zhì)量的臨床試驗基地和臨床試驗醫(yī)生不足等原因，導(dǎo)致進度遲緩。2018年底NMPA取消了原來基本藥物評價的時限要求。2019年，新的臨床基地建設(shè)和臨床試驗醫(yī)生培訓(xùn)有望進一步加強，臨床試驗的規(guī)范性和創(chuàng)新藥物臨床研究的設(shè)計和實施能力有望得到進一步提升。

1.5 4+7帶量采購政策調(diào)整優(yōu)化

2018年9月，在國家醫(yī)療保障局的主導(dǎo)下確定了4+7帶量采購的要求及操作方法；2019年3月，11個試點城市執(zhí)行細則全部落地。醫(yī)保局希望以此降低中間環(huán)節(jié)費用，推動藥品降價，減少醫(yī)保支出；但帶量采購初期實施所帶來的效果還有待商榷。不少企業(yè)原本期望完成、通過一致性評價，提高仿制藥質(zhì)量，以技術(shù)和速度開辟一條企業(yè)發(fā)展的新途徑，但帶量采購初步嘗試導(dǎo)致的藥價過低讓企業(yè)對未來發(fā)展產(chǎn)生擔(dān)憂。無論是短期的技術(shù)創(chuàng)新還是長期的藥物創(chuàng)新，企業(yè)都需要投入大量的資金。因此，如何在降低藥價和讓制藥企業(yè)有足夠利潤之間達到平衡，使企業(yè)有能力對創(chuàng)新研發(fā)有更多投入是政策制定與實施過程中必須考慮的；如何對關(guān)聯(lián)性政策有更多協(xié)調(diào)聯(lián)動，使系列政策達到最初的目的和最佳效果也是政策實施過程中必須考慮的。2019年3月，針對試點中出現(xiàn)的支付難題，醫(yī)保局發(fā)布了藥品集中采購配套措施，落實醫(yī)?；痤A(yù)付政策；在后續(xù)的試點中，相關(guān)部門通過對4+7帶量采購的實施結(jié)果回顧總結(jié)，或?qū)⒆鞒鱿鄳?yīng)調(diào)整。

2 生物醫(yī)藥企業(yè)理性發(fā)展

生物醫(yī)藥的風(fēng)險投資在過去幾年間快速增長，為初創(chuàng)企業(yè)及創(chuàng)新轉(zhuǎn)化提供了大量的資金支持。鑒于2018年經(jīng)濟下行、投資整體逐漸趨緊，投資者也需要對前幾年的投資效益進行評估并作出相應(yīng)的調(diào)整；預(yù)期2019年中國市場對生物醫(yī)藥的風(fēng)險資本和投融資會進一步放緩，投資人將變得更“冷靜、聰明”，市場化機制也將更加成熟。這將進一步促進中國生物醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展，對于優(yōu)質(zhì)的品種、技術(shù)和企業(yè)也會更有利，它們?nèi)杂袡C會獲得足夠的資金并脫穎而出。

2018年中美貿(mào)易戰(zhàn)的爆發(fā)對生物醫(yī)藥行業(yè)帶來沖擊，兩國之間的人才交流、投資已受到影響。若貿(mào)易戰(zhàn)長期化，必將對人員交流、信息互通、雙向投資造成更廣泛的不利影響，并對外包服務(wù)企業(yè)帶來潛在的影響。

3 制藥企業(yè)加快創(chuàng)新戰(zhàn)略布局

中國生物醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展是一個漸進的過程，既要滿足企業(yè)短期生存的需求，同時要考慮長遠的發(fā)展。短期而言，通過技術(shù)的升級和創(chuàng)新提高產(chǎn)品的質(zhì)量，是企業(yè)生存發(fā)展相對可靠的路徑；長期而言，通過增加對研發(fā)的投入，加強創(chuàng)新藥物的管線比重，是企業(yè)做大做強的必由之路。

3.1 制造型企業(yè)向技術(shù)創(chuàng)新型企業(yè)轉(zhuǎn)型

中國的制藥企業(yè)正在經(jīng)歷從制造型企業(yè)向技術(shù)創(chuàng)新型企業(yè)的轉(zhuǎn)型，從低水平復(fù)制走向高標準制造，并進一步過渡到技術(shù)升級和創(chuàng)新研發(fā)。在仿制藥研發(fā)過程中提高制劑水平，控制產(chǎn)品質(zhì)量，保證產(chǎn)品的安全性和有效性，使仿制藥與原研藥具有相當?shù)纳锆熜В煌ㄟ^技術(shù)創(chuàng)新（晶型研究、最新制劑材料和技術(shù)的應(yīng)用），更好地提升現(xiàn)有藥物的安全性和有效性，改進劑型，提高病人的使用簡便性和依從性。

3.2 企業(yè)拓展產(chǎn)學(xué)研合作

創(chuàng)新研發(fā)是醫(yī)藥企業(yè)做大做強的必經(jīng)之路。2018年制藥企業(yè)的研發(fā)投入呈上升趨勢，有實力的創(chuàng)新型企業(yè)通過增加研發(fā)投入已經(jīng)取得了不錯的成績。在國家政策引導(dǎo)和市場變化的影響下，2019年我國制藥企業(yè)將進一步加快創(chuàng)新藥物研發(fā)的戰(zhàn)略布局，從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、人才隊伍、資金配套等各方面，加快推進企業(yè)的轉(zhuǎn)型升級。預(yù)期2019年研發(fā)投入總體比例有望持續(xù)增長；在差異化取勝的創(chuàng)新大環(huán)境下，企業(yè)對創(chuàng)新研發(fā)的意愿及需求將進一步增加；企業(yè)與高校、研究院所之間的產(chǎn)學(xué)研合作模式更加多元化，產(chǎn)學(xué)研分工更加明確合理，高校與研究院所通過基礎(chǔ)研究的突破為企業(yè)提供更多源頭創(chuàng)新品種和技術(shù)。

3.3 人工智能輔助藥物研發(fā)

人工智能與新藥研發(fā)的交叉融合將給生物醫(yī)藥創(chuàng)新帶來革命性的突破。人工智能在疾病機制研究和新藥靶點發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和各類生命組學(xué)研究中得到快速廣泛的應(yīng)用，同時在計算機輔助藥物設(shè)計、構(gòu)效關(guān)系研究、ADMET預(yù)測評價、最佳晶型尋找中扮演日趨重要的角色，各類可穿戴人工智能設(shè)備對臨床研究的推進也起到很大的促進作用。今后幾年中，人工智能在藥物研發(fā)各個階段的應(yīng)用將日益顯著。

4 2019新藥預(yù)測

4.1 阿爾茨海默病治療新藥GV-971有望獲批

2018年7月，綠谷制藥公告其阿爾茨海默病治療藥物GV-971（HSH-971）完成Ⅲ期臨床試驗，并在認知功能改善的主要療效指標上達到預(yù)期；同年10月，綠谷制藥向NMPA提交新藥上市申請。2019年，GV-971有望獲批，在阿爾茨海默病治療上實現(xiàn)突破。

4.2 針對程序性死亡蛋白-1及其配體的新藥獲批數(shù)量增加促進同類藥物價格走低

2018年底，君實的特瑞普利單抗和信達的信迪利單抗相繼獲批上市，為腫瘤免疫治療帶來了更多選擇。2019年，預(yù)測會有更多針對程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）的藥物獲批；而多個同類腫瘤免疫治療藥物的上市，將形成良性競爭格局，對降低藥價、提高創(chuàng)新藥物可及性帶來正面影響。在未來的藥物研發(fā)中，差異化將是藥物的制勝關(guān)鍵，PD-1/PD-L1藥物與小分子藥物的聯(lián)合應(yīng)用有望占領(lǐng)部分市場。

5 結(jié)語

中國的生物醫(yī)藥發(fā)展迅速、市場日趨成熟，藥物評審監(jiān)管政策體系也不斷改革優(yōu)化，為生物醫(yī)藥行業(yè)的進一步創(chuàng)新發(fā)展提供了良好的環(huán)境。2019年，中國生物醫(yī)藥發(fā)展會面臨挑戰(zhàn)，但機遇同在，找到平衡點是新一輪發(fā)展的關(guān)鍵。