陳 彤，徐鵬程

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 a.血液內(nèi)科，b.腎臟內(nèi)科，天津 300052)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，約50%新診斷MM患者有不同程度的腎損害，約20%有嚴(yán)重的急性腎損傷，約10%需要透析替代治療[1]。MM合并嚴(yán)重腎損傷，與患者預(yù)后不良關(guān)系密切[2]。MM腎損傷的最主要機(jī)制是異常增生的漿細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的血清游離輕鏈(serum free light chain，sFLC)，而過多的sFLC可阻塞MM患者的腎小管，誘發(fā)骨髓瘤管型腎病(myeloma cast nephropathy，MCN)[3]。高截留量血液透析(high cut-off haemodialysis，HCO-HD)是一種新興的血液凈化治療模式，近年來對其在MCN治療中的研究較多，現(xiàn)就HCO-HD治療MCN的研究進(jìn)展予以綜述。

1 通過清除sFLC治療MCN的理論依據(jù)

MM造成的腎損害形式多樣，其中以MCN最常見，且對腎功能損害最嚴(yán)重。MCN主要由sFLC增多導(dǎo)致尿液中排出大量的本周蛋白所致[4]。sFLC有κ和λ兩種亞型，κ型在血清中主要以單體形式存在，分子量為22 500；而λ型在血清中多以二聚體形式存在，分子量約為45 000，由于λ型sFLC分子量更大，故理論上λ型sFLC更容易引起MCN，但實際上sFLC與MCN的關(guān)系比較復(fù)雜，臨床上有些患者sFLC水平很高，但仍未發(fā)生明顯腎損傷，而有些患者sFLC水平較低，腎損傷卻較重。將不同患者sFLC注射入大鼠建立的MCN模型發(fā)現(xiàn)，不同患者引起大鼠腎損傷所需要的sFLC水平存在明顯差異，可見，除sFLC水平外，sFLC本身的特性也是決定是否發(fā)生MCN的重要因素[5]。雖然sFLC的水平與腎損傷的嚴(yán)重程度不完全呈線性關(guān)系，但sFLC的有效清除與MCN患者預(yù)后的改善仍具有明確相關(guān)性。Hutchison等[6]對39例均接受以硼替佐米和沙利度胺為基礎(chǔ)的藥物治療的MCN患者進(jìn)行回顧性分析，其中24例需要透析替代治療，部分患者還接受了血漿置換治療，比較治療第12天、第21天sFLC水平與腎功能恢復(fù)情況的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，治療后sFLC水平越低，腎臟恢復(fù)情況越好，治療第12天sFLC水平減少>50%的患者腎臟恢復(fù)的可能性是sFLC減少<50%患者的7倍。García de Veas Silva等[7]對180例MM患者隨訪18～61個月(中位時間35個月)發(fā)現(xiàn)，sFLC水平與MM的遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。Yadav等[8]納入1 595例新診斷MM患者(全部來自一項關(guān)于MM治療的大型臨床研究MRC Myeloma Ⅸ，入選MM患者不包括已接受透析的患者)，根據(jù)腎小球濾過率將所有患者分成腎功能正常組[腎小球濾過率≥60 mL/(min·1.73 m2)]、腎功能輕度至中度損傷組[腎小球濾過率為30～59 mL/(min·1.73 m2)]和腎功能嚴(yán)重?fù)p傷組[腎小球濾過率<30 mL/(min·1.73 m2)]，對sFLC水平與腎功能之間的關(guān)系進(jìn)行多因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，高水平sFLC、女性和高齡是患者出現(xiàn)嚴(yán)重腎損傷的危險因素，但并未發(fā)現(xiàn)sFLC亞型與腎損傷的明確關(guān)系，同時還利用受試者工作特征曲線分析發(fā)現(xiàn)，MM患者sFLC>0.8 g/L時，極易造成腎損傷[9-10]。

2 HCO-HD清除sFLC的原理

由于sFLC分子量大，普通透析難以清除，故早期主要通過血漿置換方式進(jìn)行清除。血漿置換雖可有效清除sFLC，但需要大量的血漿，因此很難常規(guī)應(yīng)用。此外，由于每次血漿置換使用的血漿量有限，并不像血液透析可以在一次治療中反復(fù)進(jìn)行體外循環(huán)，因此，實際上血漿置換對sFLC的清除率并不高。HCO-HD是一種使用高截留量膜透析器進(jìn)行透析的血液凈化方式。高截留量膜也稱超高通量膜或大孔徑膜，主要材料有酚酞聚醚砜/聚乙烯吡咯烷酮、聚砜及三醋酸纖維素等，膜孔徑通常為8～10 nm，是傳統(tǒng)高通量透析(high flux haemodialysis，HF-HD)膜孔徑(3～6 nm)的2～3倍，是血漿分離器膜孔徑(0.2 μm)的1/20[11]。HCO-HD最初只用于清除嚴(yán)重膿毒癥患者的炎性介質(zhì)，后來應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大。目前，最常用的HCO-HD透析器為瑞典金寶公司的Gambro HCO 1100和Gambro HCO 2100兩種透析器，前者孔徑8 nm，膜面積1.1 m2，體外超濾系數(shù)36 mL/(mmHg·h)，后者孔徑10 nm，膜面積2.1 m2，體外超濾系數(shù)52 mL/(mmHg·h)。高截留量膜在體外實驗中所測得的分子截留量為60 000～150 000，而實際血液透析過程中的分子截留量則為50 000～60 000，故理論上能夠有效清除sFLC。HCO-HD 清除sFLC的效果在體外實驗中通過與普通透析進(jìn)行比較證實，將普通透析器Toray BK-F 2.1和高截留量透析器Gambro HCO 1100分別連接到Gambro AK 90血液透析機(jī)上，并用1 L 0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行預(yù)沖，然后將含有1 000 mg κ和λ兩種亞型的總體積1 L的人血清用于透析，每次透析4 h，血清流速設(shè)定為300 mL/min，透析液流速設(shè)定為500 mL/min，跨膜壓力設(shè)定為0～10 mmHg，透析過程中通過不斷補(bǔ)充κ型和λ型sFLC以及0.9%氯化鈉溶液以便維持血清中sFLC的濃度不變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Gambro HCO 1100透析器對κ型和λ型sFLC的清除率均明顯高于Toray BK-F 2.1透析器[12]。

3 HCO-HD治療MCN的臨床研究

3.1HCO-HD治療MCN的觀察性研究 體外實驗中，HCO-HD能有效地清除sFLC。不斷有學(xué)者對HCO-HD在MCN治療中的價值進(jìn)行研究，Hutchison等[12]研究發(fā)現(xiàn)，HCO-HD清除體內(nèi)sFLC的效率很高，使用Gambro HCO 1100透析器2 h內(nèi)即可清除35%～70%的體內(nèi)sFLC，但是由于會發(fā)生sFLC的體內(nèi)重新分布，停止透析后sFLC水平會再次上升，而配合以地塞米松為基礎(chǔ)的藥物化療則可以防止sFLC水平反彈，在5例接受HCO-HD聯(lián)合藥物治療的MCN患者中，3例患者成功脫離透析，其中1例在6周的治療時間內(nèi)共清除了1.7 kg的sFLC。Hutchison等[13]觀察HCO-HD聯(lián)合化療對19例MCN患者的療效發(fā)現(xiàn)，最終脫離透析的比例達(dá)73.68%，且脫離透析患者較透析依賴患者生存期更長。Hutchison等[14]對9個國家16家治療中心的67例MCN患者接受化療+強(qiáng)化HCO-HD治療大樣本量觀察性研究發(fā)現(xiàn)，HCO-HD的中位治療次數(shù)為11次，最終63%的患者成功脫離透析，并且HCO-HD治療的時機(jī)越早，患者脫離透析的概率越高。國外很多學(xué)者也對HCO-HD在MCN治療領(lǐng)域進(jìn)行過一些探索[15-24]。以上研究表明，HCO-HD可使半數(shù)以上MCN患者成功脫離透析，但大多數(shù)研究均缺少對照組，故不能說明HCO-HD是否優(yōu)于傳統(tǒng)透析。目前，有兩項觀察性研究比較了HCO-HD和傳統(tǒng)透析在治療MCN方面的優(yōu)劣，Gerth等對59例[42例使用HCO-HD(采用Gambro HCO 1100透析器)，17例使用HF-HD]MCN患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HCO-HD較HF-HD清除sFLC速度明顯更快，若達(dá)到sFLC<1 000 mg/L的水平，所需中位時間僅為14.5 d，而HF-HD需36 d，治療結(jié)束時兩組患者腎功能恢復(fù)率分別為64.3%和29.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多因素相關(guān)分析顯示，發(fā)病時血尿酸水平和是否采用HCO-HD治療是影響腎臟預(yù)后的影響因素[25]。一項納入19例MCN患者[12例采用HCO-HD(采用Gambro HCO 1100透析器和Gambro HCO 2100透析器)，7例采用普通血液透析]的回顧性對照研究發(fā)現(xiàn)，HCO-HD組患者在治療第3個月、第6個月和第12個月時的腎功能恢復(fù)率均較對照組高；治療12個月時，25%的HCO-HD組患者存活，而普通透析組全部死亡，表明HCO-HD可通過改善腎功能間接提高M(jìn)CN的生存率[26]。由此可見，HCO-HD治療MCN可能優(yōu)于傳統(tǒng)透析。

我國對HCO-HD治療MCN的研究開展也較早，但目前主要為小樣本量的個案報道，均提示HCO-HD能有效清除sFLC，并未與普通透析對比，且所有患者(6例)的腎功能都未獲得有效恢復(fù)，結(jié)果與上述國外報道不符，目前尚不能確定是由于病例選擇差異還是與不同國家人群的異質(zhì)性有關(guān)，仍需今后進(jìn)一步研究證實[27-30]。

3.2隨機(jī)對照試驗

3.2.1歐洲延長透析清除sFLC研究 HCO-HD可有效治療MCN，但其是否優(yōu)于傳統(tǒng)透析仍需隨機(jī)對照試驗的證實。歐洲延長透析清除sFLC研究將90例經(jīng)腎活檢證實的MCN患者隨機(jī)分為HF-HD組和HCO-HD組，HCO-HD組采用兩個Gambro HCO 1100透析器組成的序貫透析治療，根據(jù)患者病情確定最佳透析方案，所有患者同時聯(lián)合硼替佐米、阿霉素和地塞米松化療，最多化療8次，主要終點事件為3個月時脫離透析，次要終點包括透析時長、sFLC的清除率、MM緩解率以及患者的生存率，但是研究結(jié)論并不支持之前所有的觀察性研究結(jié)果，第一次透析治療后，HCO-HD組sFLC的清除率(κ型和λ型sFLC的清除率分別為75.6%和71.2%)明顯高于HF-HD組(κ型和λ型sFLC的清除率分別為20.2%和9.1%)；治療3周后，兩組間sFLC的清除率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療3個月時，HCO-HD組55.8%的患者和HF-HD組51.6%的患者腎功能得到恢復(fù)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且HCO-HD組患者的肺感染發(fā)生率高于HF-HD組患者(27.9%比6.4%,P=0.014)；隨訪2年時Kaplan-Meier生存分析顯示，HCO-HD組58.1%患者腎功能恢復(fù)，總生存率為55.8%，而HF-HD組66%的患者腎功能恢復(fù)，總生存率為76.6%，故認(rèn)為與HF-HD相比，HCO-HD并不能提高M(jìn)CN患者的腎臟恢復(fù)率，且總體生存率也較低[31]。

3.2.2MCN合并腎衰竭患者的研究 關(guān)于HCO-HD對MCN治療效果的研究結(jié)論不盡相同。一項納入2011年7月至2016年6月在48家法國醫(yī)學(xué)中心治療的94例經(jīng)腎活檢確診的MCN患者研究中，所有患者接受連續(xù)至少10 d以上，每次持續(xù)5 h的強(qiáng)化透析治療，將患者隨機(jī)分為HCO-HD治療組(46例，采用Gambro HCO 2100透析器)和傳統(tǒng)HF-HD組(48例)，所有患者同時接受硼替佐米和地塞米松化療，主要終點事件為3個月時脫離透析，次要終點為6個月和12個月時脫離透析、透析或化療相關(guān)并發(fā)癥以及患者死亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與HF-HD相比，HCO-HD對降低sFLC有明顯優(yōu)勢，首次透析后HCO-HD組sFLC清除率達(dá)到68%，而HF-HD組sFLC清除率只有31%；治療3個月時，HCO-HD組41.3%的患者脫離透析，HF-HD組33.3%的患者脫離透析，前者雖高于后者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.42)；治療6個月時，HCO-HD組56.5%的患者脫離透析，HF-HD組35.4%的患者脫離透析，前者高于后者(P=0.04)；治療后12個月時，兩組分別有12例和9例患者死亡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且HCO-HD組60.9%的患者脫離透析，而HF-HD組只有37.5%的患者脫離透析，前者明顯高于后者(P=0.02)；研究過程中，HCO-HD組43%的患者出現(xiàn)透析相關(guān)并發(fā)癥，39%出現(xiàn)化療相關(guān)并發(fā)癥，而HF-HD組則有39%的患者出現(xiàn)透析相關(guān)并發(fā)癥，37%出現(xiàn)化療相關(guān)并發(fā)癥，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[32]。與歐洲延長透析清除sFLC研究相比，MCN合并腎衰竭患者的研究在主要終點事件(3個月時脫離透析)沒有得出HCO-HD更優(yōu)的預(yù)期結(jié)論，但在其他方面，HCO-HD較HF-HD更有優(yōu)勢，且未發(fā)現(xiàn)HCO-HD較HF-HD會引起更多的并發(fā)癥。MCN合并腎衰竭患者的透析方案實際是每日連續(xù)透析方案，較歐洲延長透析清除sFLC研究采用的透析方案強(qiáng)度更大，研究結(jié)果更接近預(yù)期，提示HCO-HD在MCN治療中的優(yōu)勢可能需要通過加大治療強(qiáng)度才能體現(xiàn)。另外，MCN合并腎衰竭患者的研究認(rèn)為，由于根據(jù)既往的觀察性研究，對HCO-HD相比HF-HD的優(yōu)勢預(yù)判過大，研究樣本量設(shè)計較少，這可能是導(dǎo)致治療3個月時HCO-HD組和HF-HD組腎臟恢復(fù)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因，因此提出還需要更大樣本量的隨機(jī)對照試驗研究驗證[32]。

4 HCO-HD的費用和效果分析

HCO-HD單次治療費用較普通HF-HD高，但HCO-HD清除sFLC效率較高，因此治療MCN的費效比較高。Grima等[33]比較HCO-HD和普通透析治療效果后發(fā)現(xiàn)，單次HCO-HD的治療費用較高，接受HCO-HD治療的MCN患者脫離透析治療的預(yù)期比例為62.7%，而接受普通透析的MCN患者預(yù)期脫離透析比例只有16.48%，且前者更早獲得腎功能恢復(fù)，據(jù)估算，平均每例患者接受HCO-HD治療的總費用為24 845英鎊，而普通透析為31 345英鎊，可見HCO-HD比HF-HD更劃算。Curti等[26]的研究也得出類似結(jié)論，雖然單次HCO-HD的費用是普通透析的3倍左右，但接受HCO-HD的患者脫離透析早，且最終脫離透析患者占總患者的比率更高，兩組平均治療費用并無差別，但仍推薦使用HCO-HD治療MCN。

5 問題與展望

由于高截留量濾膜超濾系數(shù)很大，HCO-HD容易出現(xiàn)白蛋白丟失，這是目前制約HCO-HD應(yīng)用的最大問題。研究表明，使用單一透析器HCO-HD白蛋白丟失為12～30 g/次，當(dāng)應(yīng)用2種或更多透析器透析時，白蛋白丟失更多[34]。因此，HCO-HD過程中一般應(yīng)給予白蛋白輸注。同時，HCO-HD膜的較大孔徑增加了透析液內(nèi)毒素進(jìn)入血液的可能，從而增加感染的風(fēng)險，因此HCO-HD治療必須使用超純透析液。有研究報道，sFLC(κ型或λ型)不僅以單體和二聚體形式存在，還均存在多聚體形式[35]。由于多聚體sFLC分子量過大，HCO-HD也無法有效清除，目前尚不能確定只是少數(shù)MCN患者還是所有MCN患者普遍存在多聚體sFLC。

隨著新型化療藥物的不斷出現(xiàn)，MM藥物治療效果越來越好，但MCN患者的腎功能損傷仍是治療的難點。目前，HCO-HD治療MCN的經(jīng)驗性應(yīng)用已有多年，其在清除sFLC方面有明顯優(yōu)勢，但在改善患者腎臟預(yù)后方面并沒有表現(xiàn)出預(yù)期的較傳統(tǒng)透析的巨大優(yōu)勢，有效藥物化療仍不可缺少；高效清除sFLC是HCO-HD治療有效的關(guān)鍵，更強(qiáng)調(diào)了每日強(qiáng)化透析方案的意義[36]。我國更新的MM腎損傷診治專家共識已經(jīng)推薦HCO-HD作為MCN患者清除sFLC的有效治療手段[37]。目前，歐洲延長透析清除sFLC研究和MCN合并腎衰竭患者的研究結(jié)果并不一致，HCO-HD對MCN遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚無準(zhǔn)確結(jié)論，仍需進(jìn)一步研究的驗證。