陳浩嘉，陳有仁，吳壽嶺

(1.汕頭大學醫(yī)學院，廣東 汕頭 515041； 2.汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院心血管內科，廣東 汕頭 515000；3.開灤總醫(yī)院心血管內科，河北 唐山 063000)

超重或肥胖已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。近30多年(1980—2013年)，全球超重或肥胖的發(fā)生率增加了1倍以上，中國更為嚴重，超重或肥胖的發(fā)生率增加了2～3倍[1-2]。肥胖癥是心腦血管事件、高血壓、糖尿病、腫瘤等多種疾病的危險因素，甚至與人群全因死亡相關[3-7]。肥胖是能量平衡中斷導致，與遺傳、生活習慣、飲食環(huán)境等因素有關，且高膳食纖維飲食具有預防肥胖的作用[8-9]。高膳食纖維調控能量產生、儲存和消耗，從而避免肥胖的機制尚未得到很好的闡述。隨著宏基因組測序和代謝組學分析的發(fā)展，逐漸對腸道菌群的結構和功能、宿主與腸道菌群的相互作用以及腸道菌群與一些疾病發(fā)展相關的可能途徑有所認識[10]。相關肥胖研究表明，人類腸道菌群顯著參與飲食中能量的產生、儲存和消耗[11]。人類腸道菌群可能是聯系飲食與肥胖的重要因素，受飲食的影響，并響應飲食的改變；膳食纖維作為飲食中不可或缺的一部分，其攝入量與腸道菌群及肥胖的發(fā)生息息相關，可見，膳食纖維的干預及腸道菌群的調整是預防全球肥胖流行的重要策略?，F就膳食纖維和腸道菌群與肥胖之間的關系，對飲食調節(jié)腸道菌群從而預防肥胖的發(fā)生機制予以綜述。

1 膳食纖維與肥胖

膳食纖維作為不能被人體內源性消化酶消化吸收的糖類，具有飽腹、延緩消化、降低小腸吸收等作用，且能量較少，具有減少血糖、血脂的吸收和改善血糖的作用，對肥胖的發(fā)生和預防起重要作用。既往研究表明，膳食纖維可以預防肥胖，Tucker和Thomas[8]納入252名女性以調查纖維攝入量變化對體重改變的隊列研究發(fā)現，攝入更多富含膳食纖維食物可顯著降低女性體重增加的風險，與體力活動水平和膳食脂肪攝入量無關。一項對12項隨機對照試驗共609名參與者的薈萃分析發(fā)現，與安慰劑對照組相比，可溶性纖維補充劑治療組體質指數降低0.84 kg/m2，體重平均下降2.52 kg，體脂減少0.41%，表明可溶性纖維補充劑可治療和預防肥胖[12]。但由于研究間存在較大異質性，故對該研究結果的解釋仍需謹慎。一項對無菌小鼠的研究發(fā)現，膳食纖維攝入量與肥胖無關，且無菌小鼠肥胖率低于傳統(tǒng)小鼠，無菌小鼠接觸低纖維和高脂高糖的西方飲食并不發(fā)生肥胖，表明膳食纖維對肥胖的影響可能還需要其他相關因素的參與[13]。Lin等[14]對1 804名青少年的研究發(fā)現，能量調整后總膳食纖維與體脂率成正比，總膳食纖維每增加1 kcal/d，體脂率增加0.355，說明膳食纖維也是肥胖發(fā)生的相關因素，但該研究對象為青年人群，且研究中膳食纖維攝入量低于膳食指南中膳食纖維的推薦攝入量，因此膳食纖維對肥胖影響的機制仍需進一步研究。

2 腸道菌群與肥胖

隨著科學技術的發(fā)展，人們對腸道菌群的研究不斷深入。人類腸道中有近1 000種細菌，不同菌群有不同的生理功能，厚壁菌門和擬桿菌門占腸道菌群數量的98%左右，主要參與能量代謝，厚壁菌門主要幫助宿主從膳食中吸收能量，擬桿菌門參與多糖、類固醇等的代謝，維持腸道正常生理等功能[15-16]。肥胖癥的發(fā)生主要是能量不平衡導致，腸道菌群改變與肥胖密切相關，其中擬桿菌和厚壁菌的比例變化與肥胖的發(fā)生和發(fā)展關系最為密切。有研究表明，肥胖癥腸道菌群中，擬桿菌門數量較少，而厚壁菌門數量增加。Turnbaugh等[17]對31對成年單卵雙胞胎和23對成年雙卵雙胞胎的研究發(fā)現，肥胖人群擬桿菌門比例降低與厚壁菌門比例增高相關。此外，Turnbaugh等[18]對同窩小鼠的研究發(fā)現，肥胖小鼠較非肥胖小鼠的腸道菌群中擬桿菌數量減半，厚壁菌數量增加了1倍；隨后將這兩組小鼠的腸道菌群轉移至無菌小鼠中，在相同飲食情況下，與移植非肥胖組腸道菌群的無菌小鼠相比，移植肥胖組腸道菌群的無菌小鼠厚壁菌門與擬桿菌門的比例增高，總體脂肪明顯增加。Thaiss等[19]的另一項無菌小鼠糞便移植實驗也得到相似的結論，在相同飲食條件下，移植肥胖小鼠腸道菌群至無菌小鼠后，無菌小鼠的腸道菌群比例發(fā)生改變，成功使無菌小鼠發(fā)生肥胖。一項納入957名受試者涉及15項隨機對照研究的薈萃分析發(fā)現，與對照組相比，相同條件下益生菌治療組體重減少0.60 kg，體質指數降低0.27 kg/m2，脂肪百分比降低0.60%，由此可見，通過飲食改變腸道菌群可避免肥胖，膳食纖維自身不能用于肥胖的預防，腸道菌群的作用是必不可少的[20]。

3 膳食纖維通過腸道菌群的作用預防肥胖

肥胖是多種疾病的危險因素，極大地危害人類健康，但目前肥胖機制尚無統(tǒng)一結論。有研究認為，肥胖是能量失衡導致[21]。飲食及腸道菌群作為能量的來源和代謝途徑，與肥胖息息相關。大量臨床和基礎研究在不同方面揭示了膳食纖維、腸道菌群與肥胖的相互作用和潛在作用機制。

3.1膳食纖維影響腸道菌群結構而避免肥胖

3.1.1改變擬桿菌門與厚壁菌門的比例 膳食纖維可調節(jié)腸道pH值，改善有益菌的繁殖環(huán)境，糾正肥胖者腸道微生態(tài)紊亂。研究表明，膳食纖維可增加擬桿菌門與厚壁菌門在腸道中的比例，從而避免肥胖的發(fā)生。Walker等[22]對14名控制飲食的超重男性的研究顯示，高抗性淀粉飲食可使腸道中厚壁菌增加，非淀粉多糖和低糖飲食可使擬桿菌增加。Wu等[23]對98例飲食控制的受試者行腸道菌群測序發(fā)現，改變飲食24 h內，微生物組群可發(fā)生變化，但10 d內的腸道菌群仍保持之前的穩(wěn)定狀態(tài)，表明腸道菌群的改變需要長期飲食干預。一項納入21項研究數據的薈萃分析發(fā)現，持續(xù)12周以上膳食纖維制品的研究才顯示膳食纖維可降低體質指數和體重[24]。

3.1.2腸道菌群的豐富度及菌群基因遺傳改變 腸道菌群隨飲食改變呈現動態(tài)有效的改變，腸道菌群的豐富度亦如此。既往將以植物為基礎的飲食改為以肉類為基礎的飲食，并增加膳食纖維攝入量的研究發(fā)現，飲食結構改變后(小于5 d)，腸道菌群多樣性和豐富度發(fā)生快速變化[25-26]。短期飲食調節(jié)對腸道菌群的影響顯著且快速，但改變10 d內腸道菌群保持穩(wěn)定，說明短時間飲食改變對腸道菌群變化的影響有限，腸道菌群的多樣性和豐富度與長期飲食干預相關[23]。De Filippo等[27]對農村環(huán)境(飲食富含膳食多糖)與工業(yè)化環(huán)境(飲食富含蛋白質和脂質)生長的1～6歲兒童的腸道菌群分析研究發(fā)現，農村兒童腸道菌群多樣性和豐富度明顯高于工業(yè)化兒童；農村地區(qū)兒童腸道以復雜多糖消化的酶富集，而工業(yè)化地區(qū)兒童腸道以糖氨基酸和膽汁酸分解的酶為主，說明不同種群對腸道菌群的代謝靈活性和特異性不同。隨著腸道菌群基因組學的發(fā)展，以上現象得到了很好的說明，Rampelli等[28]對27名哈扎獵人和11名意大利成年人的研究發(fā)現，哈扎獵人腸道菌群及基因組型可增強纖維植物性食物的消化，并提取有價值的營養(yǎng)；而意大利成年人腸道菌群則主要增加蛋白質和必需氨基酸的合成，腸道菌群的功能特異性與特有的環(huán)境和生活方式相關，可在腸道菌群與宿主種群達到共生穩(wěn)態(tài)，并在種群中遺傳。飲食還可對后代腸道菌群和肥胖產生影響。Guo等[29]研究母體高脂肪飲食消耗對小鼠后代腸道菌群和血清譜的影響發(fā)現，高脂飲食較正常飲食的血脂、葡萄糖等水平高，給予母體益生菌干預后幼鼠血脂水平降低，說明母體高脂飲食對腸道菌群失調和代謝紊亂的影響可持續(xù)至后代成年期。

3.2產生代謝產物對肥胖產生影響

3.2.1短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFA) 膳食纖維通過腸道菌群發(fā)酵作用產生的代謝產物達到預防肥胖的目的，其中發(fā)酵產生的SCFA是連接飲食和腸道菌群的主要機制之一[30]。腸道高SCFA水平與肥胖相關。Fernandes等[31]將94名研究參與者分為正常體重組和超重或肥胖組，比較其膳食攝入量、糞便SCFA濃度和腸道菌群特征，結果顯示，在相同活動水平及膳食攝入量情況下，超重或肥胖組SCFA水平明顯高于正常體重組人群；同時發(fā)現厚壁菌與擬桿菌的比例增加與較高的SCFA濃度相關，故認為SCFA與肥胖呈正相關。膳食纖維在腸道菌群發(fā)酵中也產生SCFA，但不同SCFA有不同的生理效應，并不能解釋膳食纖維對肥胖的預防作用。有研究表明，食物通過大腸中的腸細菌發(fā)酵產生SCFA，其成分包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、醋酸鹽等，可對葡萄糖、脂質和膽固醇的代謝產生影響[32-33]。不同菌群產生的SCFA不同，擬桿菌門和厚壁菌門在腸道食物發(fā)酵中主要產生丁酸鹽和丙酸鹽。現有證據表明，醋酸鹽可致肥胖，丁酸鹽和丙酸鹽抗肥胖，膳食纖維在腸道菌群發(fā)酵下以丁酸鹽和丙酸鹽的產生為主[32]。Lin等[33]將敲除非酯化脂肪酸受體3基因的小鼠分為正常飲食組和高脂飲食組的實驗證明，丁酸鹽可以預防小鼠飲食誘導的肥胖癥，同時誘導小鼠產生厭食癥的腸激素胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素樣肽YY，從而避免小鼠發(fā)生肥胖。綜上所述，不同菌群產生SCFA不同，特定SCFA的重要性不僅是SCFA的總量，擬桿菌門、厚壁菌門在腸道食物發(fā)酵中主要產生丁酸鹽、丙酸鹽，但每種細菌通常只能產生其中的1種，因此單純將腸道菌群分為擬桿菌門和厚壁菌門并不全面，為了更好地理解腸道菌群對不同膳食成分發(fā)酵的影響，有必要將腸道菌群劃分成更細的類別，以便研究特定微生物所產生的SCFA，但目前尚無特定腸道菌群對不同膳食成分和營養(yǎng)素發(fā)酵影響的相關研究。

3.2.2抑制炎癥反應 體內脂肪組織堆積引起超重和肥胖，脂肪組織是能量儲存器官，也是與炎癥反應密切相關的內分泌器官。脂肪細胞作為與肥胖相關的內分泌組織，能分泌多種因子，引起一系列炎癥反應[34-35]。腸道菌群可維持腸道通透性，避免發(fā)生炎癥反應，從而預防肥胖。Bidu等[36]對同窩小鼠行對照飲食處理，與野生小鼠不同，高脂肪/高蔗糖喂養(yǎng)的純合轉基因小鼠被保護免于肥胖，且保持正常的腸道屏障功能，代謝性內毒素血癥顯著降低；而將純合轉基因腸道菌群移植至野生小鼠腸道，可使其免于肥胖并使腸道通透性正常，可見腸道菌群的改變會影響腸道通透性。另有研究表明，腸道通透性改變產生的免疫信號通路激活會導致慢性低級別的炎癥反應[33]。腸道菌群與炎癥息息相關。膳食纖維被腸道細菌發(fā)酵后產生SCFA，SCFA可調節(jié)腸屏障功能有關基因的轉錄，丁酸鹽可為腸上皮提供能量并調節(jié)宿主細胞反應，并抑制炎癥反應，SCFA可導致肥胖的發(fā)生，且SCFA有抑制炎性因子生成作用[37-38]。Cani等[39]發(fā)現，膳食纖維還可以改善腸道微生態(tài)，從而增加胰高血糖素樣肽2的表達，胰高血糖素樣肽2能夠調節(jié)腸道細胞的增殖和對疾病狀態(tài)的適應性，使肝臟表達的免疫和氧化因子降低，從而緩解肥胖者機體炎癥反應，因此膳食纖維還可通過SCFA、胰高血糖素樣肽2等代謝產物抑制炎癥反應預防肥胖。Zou等[40]將進行腸道SCFA控制的無菌小鼠分為高膳食纖維組和高脂飲食組，結果顯示，高膳食纖維組肥胖率較高脂飲食組低，并發(fā)現敲除小鼠白細胞介素22基因后，高膳食纖維飲食對肥胖預防無影響。Kang等[41]將30只小鼠隨機分為對照組、高脂飲食組和高膳食纖維干預組的研究證明，補充膳食纖維具有預防肥胖和改善炎癥反應等作用；喂養(yǎng)12周后，高膳食纖維干預組較高脂飲食組可顯著降低小鼠體重，使脂肪量減少，并降低白細胞介素6水平，增加小鼠腸道菌群中對避免肥胖的有益微生物的豐富度，可見，除SCFA外，膳食纖維可通過調節(jié)腸道菌群產生的炎性因子對肥胖產生影響，因此，可通過激活免疫系統(tǒng)和相關炎癥反應干預調節(jié)腸道通透性，從而預防肥胖。

3.3改變基因的表達 目前，肥胖相關基因和肥胖之間的關系尚不清楚。隨著基因組學的不斷發(fā)展，肥胖相關基因及其表達與肥胖之間的關系是未來預防和控制肥胖的關鍵[42-43]。飲食及其在腸道菌群的發(fā)酵產物對改變肥胖相關基因的表達起重要作用。Drew等[44]研究表明，持續(xù)喂食小鼠低脂飲食、高脂飲食或補充有膳食纖維的高脂飲食8周，高脂飲食小鼠肥胖增加，而所有補充有膳食纖維的高脂飲食小鼠無體重增加，表明補充膳食纖維對改善基因組穩(wěn)定性和維持能量穩(wěn)態(tài)具有重要作用。Lu等[45]將豆類膳食纖維的糞便發(fā)酵誘導鼠3T3-L1細胞分化的研究發(fā)現，發(fā)酵產物是抑制脂肪形成和脂肪形成的關鍵反式激活因子，能同時激活過氧化物酶體增殖物激活受體δ和線粒體解偶聯蛋白2能量消耗蛋白，使蛋白轉換的脂肪減少，從而避免肥胖。雖然已從基因組學層面對肥胖相關基因進行研究，但在基因水平治療肥胖的具體機制仍需進一步研究。

4 膳食結構的選擇

膳食結構可持續(xù)影響肥胖，選擇正確合理的膳食結構是預防肥胖的關鍵。膳食纖維的攝入量作為大部分膳食指南的內容，在各個膳食結構中所占的比例也是研究的熱點，但目前對能預防肥胖的膳食結構尚未明確?，F有薈萃分析、隊列研究和隨機對照試驗均表明，地中海飲食可預防肥胖[46-48]。地中海飲食是一種包括魚類，不飽和脂肪，全谷物，水果和蔬菜，堅果和豆類的飲食模式。一項納入18項研究共7 186名受試者的薈萃分析顯示，地中海飲食干預可減少中心性肥胖的可能性，從而減少肥胖相關慢性病風險和相關公共衛(wèi)生負擔[46]。Bonaccio等[47]對1 814名成年人進行地中海飲食依從性評估發(fā)現，地中海飲食依從性較高人群的肥胖發(fā)生率更低。Garcia-Mantrana等[48]的研究發(fā)現，厚壁菌門/擬桿菌門與較低的地中海飲食依從性有關，而高蛋白、高脂飲食影響腸道菌群的多樣性，堅持地中海飲食組的總SCFA水平明顯升高，地中海飲食可以通過影響腸道菌群的組成、多樣性、活性及其產生的代謝產物預防肥胖的發(fā)生。目前，膳食結構模式對肥胖的預防作用效果最強，但由于膳食纖維的上述機制，膳食纖維的攝入量與肥胖的發(fā)生有密切聯系，且富含膳食纖維的飲食模式對肥胖有預防作用，地中海飲食也提倡高膳食纖維的飲食模式。Zhang等[9]對1 282名中國兒童的飲食模式進行研究發(fā)現，現代飲食(富含蛋白質)和傳統(tǒng)北方飲食(富含糖類飲食)與肥胖呈正相關，而南方飲食(高纖維飲食)與肥胖無關系。各國膳食指南對膳食纖維的適宜攝入量均有相關規(guī)定，但尚無總膳食纖維和各種膳食纖維最佳攝入量的定論，仍有待進一步研究。

5 小 結

長期高膳食纖維飲食可通過促進與瘦體型相關的腸道菌群比例增加以及增加腸道菌群的豐富度和生物多樣性來預防肥胖，但并不是所有的膳食纖維來源都能促進相同的腸道菌群。深入了解不同纖維攝入對微生物組成結構的影響，對闡述可逐漸改變腸道菌群組成結構的特定代謝攝入十分必要。膳食結構中高膳食纖維攝入量與肥胖的發(fā)生聯系密切，但由于人群地域和飲食文化的不同，目前難以建立更加精確的膳食結構方案來改變腸道菌群結構并為預防肥胖提供膳食建議。膳食纖維能夠通過腸道菌群的作用預防肥胖，同時對預防肥胖相關并發(fā)癥也具有重要意義，但膳食纖維調節(jié)腸道菌群治療肥胖癥的證據尚不確切，故膳食纖維對腸道菌群影響的研究成為肥胖治療的新靶點和新辦法。