胡荻，魏國偉，曲中原

(1.哈爾濱商業(yè)大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.中央與地方共建高等學校藥學重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150076；3.黑龍江省預防與治療老年病藥物研究重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150076)

肝病，包括病毒性肝炎，脂肪肝，肝纖維化，肝硬化和肝癌，是威脅人類健康的主要疾病之一[1]。盡管在過去幾十年中，肝臟疾病的治療取得了顯著進展，但大多數(shù)治療方法仍未能產(chǎn)生令人滿意的結果[2]。鑒于常規(guī)化學藥劑引起顯著不良反應，迫切需要新的預防和治療肝病的藥物。五味子[Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.]為木蘭科藤本植物北五味子的成熟干燥果實，藥用價值極高，在神農(nóng)本草經(jīng)中被列為上品[3]。早在宋代，關于五味子保肝作用的藥方就已流傳于世[4]。現(xiàn)代藥理研究表明，五味子可能具有多種治療作用，如保肝、抗炎和抗氧化作用[5-8]。國內(nèi)外研究表明，來自五味子的提取物及各種單體成分對酒精性肝損傷、非酒精性肝損傷、肝纖維化等各種原因引起的肝病都有治療作用，因此本文對五味子保肝方面的研究做一綜述，為五味子在此方面的研究提供理論依據(jù)。

1 五味子提取物的保肝作用

1.1 五味子提取物 Jang等[9]的研究調查了五味子提取物(SCE)對大鼠叔丁基過氧化氫(t-BHP)誘導的氧化性肝損傷的抗氧化活性和保肝作用。肝臟組織病理學評估顯示，用SCE預處理導致t-BHP誘導的病變發(fā)生率降低，例如中性粒細胞浸潤，肝細胞腫脹和壞死。高劑量SCE處理可誘導Ⅱ期抗氧化劑/解毒酶表達，例如谷胱甘肽S-轉移酶(GST)和谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基(GCLC)。

Jang等[10]研究了五味子甲醇提取物(SC提取物)在體外和體內(nèi)對內(nèi)質網(wǎng)(ER)應激誘導的非酒精性脂肪肝(NAFLD)的保護作用。研究結果顯示SC提取物顯著抑制了ER應激標記物的表達，并且還抑制了甘油三酯積累。在棕櫚酸鹽處理的HepG2細胞和HFD肥胖小鼠的肝臟中SC提取物抑制棕櫚酸鹽處理的HepG2細胞中炎性基因和脂肪生成基因的表達。

在邱炳勛等[11]的研究中，研究結果表明五味子提取物長期給藥雖然可上調CYP450s活性，導致乙酰氨基(APAP)活性代謝產(chǎn)物生成量增加；但其同時激活Nrf2信號通路，上調抗氧化酶表達，增強抗氧化酶活性及GSH水平，最終可保APAP導致的急性肝損傷。

1.2 五味子木脂素提取物 在Hao等[12]的研究中，7周齡誘導肝損傷的雄性小鼠，口服給予五味子木脂素提取物(SLE)，連續(xù)給藥5 d。結果顯示，口服SLE顯著減少了應激小鼠的肝損傷及減輕了應激小鼠中皮質酮的激發(fā)。SLE還通過防止自由基的過度產(chǎn)生和積累，顯著降低了氧化損傷和增加了肝細胞的抗氧化能力。總之，SLE對應激性肝損傷的保護作用得到了證實，五味子木脂素的保肝和抗應激作用之間的相關性可能與其緩解生化穩(wěn)態(tài)應激源的惡性效應有關。

Chen等[13]探討了五味子木脂素提取物(SLE)對四氯化碳(CCl4)誘導的小鼠急性肝損傷的保護作用及相關分子機制。結果顯示，SLE顯著降低了CCl4誘導的血清谷丙轉氨酶(ALT )/谷草轉氨酶(AST)活性，降低了肝臟病理改變。

1.3 五味子油籽提取物 在王小寧等[14]的實驗中，建立了CCl4肝損傷小鼠模型，證實五味子種籽油高、中、低劑量組均可顯著降低肝組織丙二醛含量，升高谷胱甘肽和超氧化歧化酶水平，HE染色結果顯示五味子種籽油可顯著改善小鼠肝細胞水腫、壞死等病理損傷。

2 五味子多糖的保肝作用

早在1995年，睢大筼等[15]就對五味子粗多糖的保肝作用進行了研究，他們用CCl4制造了小鼠的肝損傷模型，研究結果顯示，北五味子粗多糖可顯著縮短肝損傷小鼠的睡眠時間，可使肝損傷小鼠肝糖原含量顯著升高，提高了機體的 能量，有利于抵御外來有害物質對肝臟的損害。

高普軍等[16]的實驗結果表明五味子粗多糖可使受損的肝功能恢復加快，促進肝細胞生長，同時提示五味子粗多糖保肝作用的機理主要是通過對抗脂質過氧化，從而保護了肝細胞膜。

在Wang等[17]的研究中，五味子多糖(SCP)顯著降低肝臟血清甘油三酯(TG)，總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶指數(shù)，增加了血清高密度脂蛋白膽固醇指數(shù)。此外，SCP降低了肝TC和TG含量，并減輕了肝細胞的脂肪變性和壞死。在用SCP處理的非酒精性肝損傷小鼠中觀察到肝脂肪生成基因，脂肪酸合成酶和乙酰輔酶A羧化酶的mRNA和蛋白質表達以及肝X受體α(LXRα)的mRNA表達的顯著下調。 SCP還顯著降低了SREBP-2和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)的肝臟表達。這些發(fā)現(xiàn)證明了SCP在NAFLD小鼠模型中的保肝作用可能是通過肝臟中LXRα/SREBP-1c/FAS/ACC和SREBP-2/HMGCR信號通路的下調來介導的。

Yuan等[18]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)五味子酸性多糖對乙醇誘導的小鼠和細胞肝損傷具有保護作用，其機制可能與抑制CYP2E1蛋白的表達，減輕乙醇誘導的氧化應激損傷有關。

潘炎等[19]的研究證明了五味子酸性多糖分級產(chǎn)物高劑量可降低小鼠血清中ALT和AST水平，升高血清及肝組織中SOD活性、降低MDA含量，降低肝組織中TG含量，并可改善肝臟病理學變化，證實五味子酸性多糖對急性酒精性肝損傷具有保護作用。苑榮爽等[20]研究證實了五味子多糖對用高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝大鼠血脂具有一定的調節(jié)作用，其作用機制可能與抗氧化應激有關。

3 五味子木脂素單體的保肝作用

3.1 Gomisin N 在Jang等[21]的研究中，研究了Gomisin N對內(nèi)質網(wǎng)(ER)應激和肝脂肪變性的體外和體內(nèi)作用，Gomisin N降低了ER應激和TG水平標志物的表達。棕櫚酸預處理HepG2細胞后觀察到類似的效果。在注射衣霉素的小鼠中進一步證實了Gomisin N的抑制作用。注射衣霉素后，Gomisin N降低小鼠肝臟ER應激標志物的表達，降低了TG水平。此外，Gomisin N降低了棕櫚酸鹽孵育的HepG2細胞中炎性和脂肪生成基因的表達。這些結果表明，Gomisin N抑制ER應激并改善ER應激誘導的肝臟脂肪變性。

3.2 五味子酯甲 在Li等[22]的研究中，組織病理學分析顯示五味子酯甲可降低酒精誘導的肝臟脂質空泡。五味子酯甲以劑量依賴性方式抑制酒精誘導的氧化應激和肝臟中的炎癥反應。同時，五味子酯甲治療降低了酒精性肝損傷(ALI)小鼠的乙醇脫氫酶(ADH)活性和乙醛脫氫酶(ALDH)活性，抑制了酒精誘導的肝臟中CYP2E1和CYP1A2的上調。此外，五味子酯甲抑制了ALI小鼠中NF-κB途徑的激活。總之，研究結果表明，五味子酯甲能夠預防ALI，這可能有一部分是由酒精代謝和NF-κB途徑的調節(jié)引起的。數(shù)據(jù)表明五味子酯甲在治療ALI中具有治療潛力。

3.3 五味子醇乙(Schisandrol B、Gomisin A) Zeng等[23]的研究結果顯示，五味子醇乙可以保護小鼠免受石膽酸(LCA)誘導的肝內(nèi)膽汁淤積的影響。此外，五味子醇乙治療可降低膽汁淤積小鼠的死亡率。代謝組學和基因分析表明，五味子醇乙加速膽汁酸的代謝，促進膽汁酸流入腸道，并誘導參與膽汁酸穩(wěn)態(tài)的PDR靶基因CYP3A11、UGT1A1和OATP2的肝臟表達。機理研究表明，五味子醇乙激活人PXR并上調人細胞系中的PXR靶基因。此外，五味子醇乙不能保護Pxr-null小鼠免受肝內(nèi)膽汁淤積引起的肝損傷，因此提供了五味子醇乙的作用是孕烷X受體(PXR)依賴性的遺傳證據(jù)。

Jiang等[24]的研究結果表明，五味子醇乙對APAP誘導的肝毒性具有顯著的保護作用，部分是通過激活NRF2/ARE途徑和調節(jié)NRF2靶基因，從而誘導解毒能力，提高抗氧化能力。

3.4 五味子乙素 Chen等[25]探討了五味子乙素對四氯化碳(CCl4)誘導的大鼠肝纖維化的保護作用及相關分子機制。五味子乙素能有效減少肝功能改善和膠原沉積，證明五味子乙素能減輕肝損傷和大鼠肝纖維化的進展。在體外研究中，顯示五味子乙素抑制了TGF-β誘導的HSC活化及TGF-β1刺激的Smad磷酸化和促分裂原活化蛋白激酶的信號傳導。該研究表明五味子乙素通過調節(jié)Nrf2-ARE和TGF-β/ Smad信號傳導途徑來預防肝纖維化的進展，并且表明五味子乙素可用于治療肝纖維化。

白慧媛等[26]的研究表明，五味子乙素能通過激活Nrf2/ARE通路,在一定劑量范圍內(nèi)減輕氯氮平所致小鼠肝損傷,而高劑量五味子乙素未顯示出肝保護作用。

3.5 五味子甲素 王菊平等[27]研究了五味子甲素對急性肝內(nèi)膽汁淤積模型大鼠肝功能的保護作用，結果顯示，五味子甲素可以顯著升高急性肝內(nèi)膽汁淤積大鼠血清中丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)的活性和總膽紅素(TBIL)的含量，降低肝勻漿中Na+、K+、ATP酶的活性，因此可得出結論，五味子甲素對急性肝內(nèi)膽汁淤積模型大鼠肝功能具有保護作用。在曹媛等[28]的研究中，五味子甲素可以發(fā)揮抗肝纖維化的作用，其機制可能與抑制細胞增殖、降低纖維化指標的表達有關。

4 展望

肝臟功能障礙的原因是來自多方面的，各方面是相互協(xié)同非孤立存在的，而目前其針對性預防，治療方法和體系并不全面，有待進一步研究與完善。五味子具有明顯的保肝作用，通過相關研究可以看出五味子對酒精性肝損傷、肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化等多種肝臟疾病均有明顯抑制效果，其機制主要與其抗氧化能力和抑制相關酶與蛋白的表達的能力有關。雖然五味子保肝作用的藥理作用與機制已相對明確，但多數(shù)停留在動物的研究層面，相關保肝藥物的臨床研究仍相對缺乏。此外，基于中藥及天然產(chǎn)物藥效普遍較弱的事實，對五味子中的主要活性成分進行結構修飾和改造以期獲得更為高效的衍生物也是一個重要的研究方向。