齊 冀 武紅利 齊 全 蔡智慧 李雅釵

1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，保定，071000，中國(guó)

2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科，保定，071000，中國(guó)

3.河北大學(xué)研究生院，保定，071000，中國(guó)

我國(guó)妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）發(fā)病率已達(dá)17%～18%，且呈逐年升高及年輕化趨勢(shì)［1-4］。GDM 可致巨大兒、胎兒畸形、胎兒窘迫等多種不良妊娠結(jié)局，是孕期常見合并癥。隨著我國(guó)“全面二孩”政策的實(shí)施，高齡孕產(chǎn)婦增加，輔助生殖技術(shù)廣泛應(yīng)用，外源性孕激素使用率也隨之升高［5-6］。

國(guó)外曾報(bào)道外源性孕激素與GDM 發(fā)病相關(guān)。Rebarber 等［7］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)17-羥孕酮可降低復(fù)發(fā)性先兆流產(chǎn)的發(fā)生，但同時(shí)增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，17-羥孕酮組GDM 發(fā)生率高于對(duì)照組。Waters 等［8］的一項(xiàng)多因素logstic 回歸分析發(fā)現(xiàn)17-羥孕酮可能是GDM 發(fā)病的高危因素，孕期應(yīng)用17-羥孕酮的孕婦GDM 發(fā)生率高于對(duì)照組，且肌內(nèi)注射風(fēng)險(xiǎn)高于口服用藥。目前孕激素的應(yīng)用與GDM 發(fā)病率尚無(wú)定論，本文探討孕早期孕激素的應(yīng)用與GDM 發(fā)病率的相關(guān)性，進(jìn)而規(guī)范孕早期孕激素的應(yīng)用，降低GDM 發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以河北大學(xué)附屬醫(yī)院2015-09～2017-09 間收治的孕早期孕酮低水平孕婦為研究對(duì)象，排除孕前糖尿病者、其他合并癥（如多囊卵巢綜合征、急性肝炎等）及不良妊娠結(jié)局者（如胚胎停育、死胎、流產(chǎn)等）62 例，共入選663 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①宮內(nèi)妊娠；②孕早期孕酮水平低于正常范圍，出現(xiàn)下腹疼痛、陰道出血等先兆流產(chǎn)癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前糖尿病及糖耐量異常；②出現(xiàn)胚胎停育、難免流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局；③吸煙史［9］、多囊卵巢病史［10］、2 型糖尿病家族史［11］、體重指數(shù)大于23.9 kg·m-2等對(duì)孕期血糖影響較大的合并癥及危險(xiǎn)因素。本試驗(yàn)經(jīng)河北大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，各組用藥劑量是孕婦安全用藥范圍，符合2015 EPC 指南規(guī)范。

孕早期應(yīng)用孕激素者424 例為觀察組，其中口服組185 例，肌注組239 例；未應(yīng)用孕激素者239 例設(shè)為對(duì)照組。對(duì)照組孕婦年齡24～37 歲，平均（29.18±2.34）歲；孕次1～4 次，平均（2.21±0.45）次；產(chǎn)次0～3 次，平均（0.49±0.20）次。觀察組孕婦424 例，年齡23～36 歲，平均（28.26±2.21）歲；孕次1～4 次，平均（2.04±0.32）次；產(chǎn)次0～3 次，平均（0.59±0.11）次。兩組孕婦均在本院終止妊娠。兩組孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次及社會(huì)因素等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 藥品

黃體酮膠囊，浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041902，規(guī)格：50 mg 每粒。黃體酮注射液，浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020828，規(guī)格：20 mg·mL-1。

1.3 方法

根據(jù)孕早期孕激素適應(yīng)癥（參見2015 EPC 指南：應(yīng)用孕激素預(yù)防和治療先兆流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性（習(xí)慣性）流產(chǎn)［12-13］確定是否應(yīng)用孕激素，選擇合適劑型及單次給藥劑量，1 周為1 療程。

觀察組分為口服組和肌注組，其中口服組185 例，肌注組239 例。口服組統(tǒng)一給予黃體酮膠囊，2 次每天，100 mg 每次，連續(xù)服藥1～2 療程。

肌注組根據(jù)總劑量不同分為低劑量組106 例、中劑量組46 例、高劑量組87 例，統(tǒng)一給予黃體酮注射液，1 次每天。肌注低劑量組：40 mg·d-1，7 d 為1 療程，治療1～2 療程；肌注中劑量組：50 mg·d-1，治療3～4 療程；肌注高劑量組：60 mg·d-1，治療8～10 療程。

對(duì)照組無(wú)應(yīng)用孕激素指征，未用藥。每個(gè)療程結(jié)束后測(cè)定血漿孕酮水平。

1.4 樣本采集

1.4.1 停經(jīng)6～8 周（體外受精-胚胎移植術(shù)后于胚胎移植日）：進(jìn)行超聲檢查確定宮內(nèi)妊娠良好；采集靜脈血5 mL，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定血漿孕酮水平；采集靜脈血5 mL，應(yīng)用葡萄糖酶化法測(cè)定空腹血糖值及糖化血紅蛋白，排除孕前糖尿病和孕前糖耐量異常。

1.4.2 用藥1 療程后再次測(cè)定血漿孕酮水平。

1.4.3 孕24～28 周：行糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）記錄空腹血糖、餐后1 h 血糖及餐后2 h 血糖值。

根據(jù)《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》確定妊娠期糖尿病患者病例數(shù)，統(tǒng)計(jì)各組發(fā)病率（注：孕期各組產(chǎn)婦均口服復(fù)合維生素及葉酸）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，發(fā)病率以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組孕婦一般資料比較

對(duì)各組孕婦間年齡［14］、孕次［15］、產(chǎn)次［16］等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（Tab.1）。

2.2 孕早期外源性孕激素給藥劑量對(duì)孕婦GDM 發(fā)病率的影響

觀察組中口服組GDM 發(fā)病率為24.86%，肌注組（含高、中、低劑量組）為39.33%，對(duì)照組為18.83%。觀察組GDM 發(fā)病率（33.02%）高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，口服組GDM 發(fā)病率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肌注組GDM 發(fā)病率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（Tab.2）。

2.3 肌肉注射不同劑量黃體酮注射液對(duì)孕婦GDM 發(fā)病率的影響

肌肉注射黃體酮注射液不同劑量組對(duì)GDM 發(fā)病率的影響為：低劑量組＜中劑量組＜高劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（Tab.3）。

3 討論

孕早期黃體分泌孕激素維持胚胎發(fā)育，此時(shí)孕激素水平偏低可導(dǎo)致流產(chǎn)。黃體功能不全時(shí)可應(yīng)用外源性孕激素治療孕早期先兆流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)及胚胎移植后低孕酮血癥，給藥方式一般為肌內(nèi)注射或口服。我們探索孕早期補(bǔ)充孕激素與妊娠期糖尿病發(fā)病率的相關(guān)性。目前GDM 發(fā)病機(jī)制包括以下相關(guān)學(xué)說［17-21］：①遺傳易感：HLA Ⅱ類基因、磺脲類受體1（sulphonylurea receptor 1，SUR l）基因、FoxMl 基因、腎上腺素能受體基因Trp64Arg 均可增加GDM 易感性；甘露糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性是GDM 發(fā)病的高危因素；②氧化應(yīng)激：細(xì)胞穩(wěn)態(tài)被打破導(dǎo)致蛋白折疊障礙或錯(cuò)誤折疊，進(jìn)而觸發(fā)氧化應(yīng)激致糖代謝異常；③細(xì)胞因子分布及表達(dá)異常：炎癥因子如C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白介素系統(tǒng)參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激被觸發(fā)，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)被打破，蛋白折疊出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致GDM 的發(fā)生；④胎盤分泌的激素（如胎盤生乳素、雌激素、孕激素等）導(dǎo)致胰島素抵抗，參與GDM 的發(fā)生［22］。其中，孕激素進(jìn)入孕婦體內(nèi)后可直接或通過轉(zhuǎn)化為17-羥孕酮導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而影響孕婦血糖，其可能機(jī)制如下［23-28］：①孕激素通過影響細(xì)胞膜表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）-4 的易位、抑制胰島素受體的酪氨酸激酶活性，從而影響胰島素受體數(shù)量表達(dá)；②內(nèi)源性孕激素通過影響瘦素的生物學(xué)功能、裂解長(zhǎng)型跨膜瘦素受體（lysis of long transmembrane leptin receptors，OB-R）產(chǎn)生可溶性瘦素受體（soluble leptin receptor，SLR），影響人解整合素樣金屬蛋白酶10（human a disintegrin and metalloprotease 10，ADAM10），而ADAM10 可導(dǎo)致孕期糖代謝異常；③孕激素可抑制上皮細(xì)胞抗氧化作用，提高過氧化氫濃度，蛋白折疊出現(xiàn)障礙，放大氧化應(yīng)激信號(hào)，從而導(dǎo)致葡萄糖調(diào)節(jié)受損和血糖升高；同時(shí)觸發(fā)GDM 發(fā)病的易感基因，如SUR l 基因、腎上腺素能受體基因Trp64Arg、HLA Ⅱ類基因等導(dǎo)致糖代謝異常［29］。

Tab.1 Comparison of general information of pregnant women in each group

Tab.2 Effects of exogenous progesterone dose on the incidence of GDM in pregnant women in early pregnancy

Tab.3 Effects of different doses on incidence of GDM in pregnant women in intramuscular injection group

國(guó)外曾有孕激素與GDM 發(fā)病關(guān)系相關(guān)報(bào)道，目前黃體酮的主要給藥途徑是口服和肌注，因黃體酮注射劑是油溶液，注射時(shí)非常疼痛，偶爾還會(huì)造成無(wú)菌性膿腫和過敏反應(yīng)，患者難以接受，安全性較差。

本研究結(jié)果顯示，觀察組發(fā)病率高于對(duì)照組（χ2=15.299，P＜0.05），提示孕早期應(yīng)用孕激素與GDM發(fā)病率相關(guān)?？诜MGDM 發(fā)病率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故口服給藥對(duì)GDM 發(fā)病率無(wú)明顯影響。肌注組GDM 發(fā)病率高于對(duì)照組（χ2=24.356，P＜0.05），故肌注給藥可增加GDM 發(fā)病率；口服組GDM 發(fā)病率低于肌注組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.867，P＜0.05），可能與不同劑型藥物生物利用度不同相關(guān)，國(guó)內(nèi)研制的口服微分化黃體酮生物利用度僅為注射劑的6%～8%［30］。肌注組中根據(jù)患者實(shí)際情況確定不同的給藥療程及單次給藥劑量，即根據(jù)給藥總劑量不同分為低、中、高劑量組。肌注組給藥總劑量越大，GDM 發(fā)病率越高。

此研究旨在探究孕早期孕激素應(yīng)用與GDM 發(fā)病是否相關(guān)，規(guī)范孕早期孕激素使用，針對(duì)個(gè)體差異制定合理給藥方案，原則上盡可能選用口服給藥及短時(shí)小劑量給藥。對(duì)高危孕婦應(yīng)積極行產(chǎn)前咨詢，尤其肌注大劑量組的孕婦大部分為體外受精-胚胎移植術(shù)后需應(yīng)用孕激素人工助孕，故孕期應(yīng)提高血糖關(guān)注度，嚴(yán)格進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，適時(shí)行OGTT 試驗(yàn)，合理飲食及適量運(yùn)動(dòng)［31-32］，降低GDM 發(fā)病率。