蘇敏敏，惠建萍，劉越洋，杜曉泉，楊 莉，劉海濤△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化二科，陜西 咸陽(yáng) 712021）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不明確的慢性非特異性炎癥性疾病，病變主要累及結(jié)腸、直腸的黏膜及黏膜下層[1]。該病具有緩解與發(fā)作相交替、病程遷延的特點(diǎn)，可以從無(wú)癥狀的炎癥發(fā)展為廣泛結(jié)腸炎，增加了患者罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，被視為消化系統(tǒng)的難治性疾病[2]。近年來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，UC的患病率呈逐年上升的趨勢(shì)，不僅降低了患者的生存質(zhì)量，還造成了極大的心理負(fù)擔(dān)。西醫(yī)治療UC的主要藥物為氨基水楊酸類(lèi)、激素、免疫抑制劑、生物制劑，但其療效存在顯著個(gè)體差異，且不良反應(yīng)及毒副作用較大[3]。UC歸屬于中醫(yī)學(xué)“痢疾”“久痢”“腸澼”等范疇。中醫(yī)藥在治療UC方面具有提高機(jī)體免疫力，改善臨床癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)頻率，提高患者生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)[4]。越來(lái)越多的研究為黃芩湯治療UC提供了豐富的實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。

1 黃芩湯的概述

黃芩湯首載于張仲景《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治篇》：“太陽(yáng)與少陽(yáng)合并，自下利者，與黃芩湯；若嘔者，黃芩加半夏生姜湯主之?！狈街悬S芩味苦性寒，是為君藥，清瀉陽(yáng)明腸腑熱邪，以達(dá)堅(jiān)陰厚腸之效；芍藥味酸性寒，是為臣藥，可泄熱斂陰、緩急止痛。炙甘草味甘性平、大棗味甘性溫，共為佐使藥，可以調(diào)和藥性，益氣和中以防黃芩敗胃?jìng)?，與芍藥相伍，酸甘化陰，增強(qiáng)緩急止痛之力。四藥協(xié)力共奏清熱止利，和中止痛之功，用于治療腹痛，下利急迫，肛門(mén)灼熱，舌紅苔黃，脈弦數(shù)等癥。后世治療痢疾的復(fù)方，大多是從本方化裁而來(lái)，汪昂《醫(yī)方集解》中稱(chēng)黃芩湯為“萬(wàn)世治利之祖方”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示黃芩湯具有抗炎、抑菌、調(diào)節(jié)免疫、保肝降酶、鎮(zhèn)痛、減輕化療藥物對(duì)胃腸道的毒力等作用[5]。目前臨床上廣泛用于急性胃腸炎、細(xì)菌性痢疾、潰瘍性結(jié)腸炎等消化系統(tǒng)疾病的治療[6]。中醫(yī)認(rèn)為外感邪氣、飲食不節(jié)、情志內(nèi)傷等是UC的主要發(fā)病誘因，素體本虛是UC形成的基礎(chǔ)，病理因素有濕熱、痰濁、氣滯、瘀血、疫毒等[7]。無(wú)論飲食不節(jié)還是情志內(nèi)傷，均可傷及脾胃，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，運(yùn)化失常，致水濕內(nèi)生，下趨于腸腑；或直接外感濕邪，濕邪滯留腸腑，日久化熱。濕熱之邪蘊(yùn)結(jié)腸道，阻礙腸絡(luò)氣血正常運(yùn)行，氣滯血瘀，腸絡(luò)失養(yǎng)，血敗肉腐而形成本病[8]。濕熱之邪留戀腸腑經(jīng)絡(luò)，也是本病反復(fù)發(fā)作，遷延難愈的主要原因?！兜は姆ā分忻鞔_提出痢疾的病因?yàn)椤皾駸釣楸尽?，并提出“濕熱瘀積”之為病[9]。可見(jiàn)，在UC整個(gè)發(fā)病過(guò)程中，濕熱是其關(guān)鍵病理因素。呂永慧[10]通過(guò)對(duì)110例UC患者采用系統(tǒng)聚類(lèi)法分析，得出UC證型分布占比分別是大腸濕熱證（25.5%）、肝郁脾虛證（12.7%）、血瘀腸絡(luò)證（9%）、脾胃氣虛證（16.4%）、脾腎陽(yáng)虛證（9%），其中大腸濕熱證占比最高，體現(xiàn)了濕邪與熱邪對(duì)于UC的重要性。趙坤[11]通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）等多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共計(jì)309例患者，經(jīng)Meta分析證實(shí)了黃芩湯治療UC在高治愈率及低不良反應(yīng)方面均明顯優(yōu)于柳氮磺胺吡啶。閻玲[12]將82例UC患者隨機(jī)分為對(duì)照組（美沙拉嗪）和觀察組（美沙拉嗪+黃芩湯加減方），發(fā)現(xiàn)觀察組在臨床療效及癥狀改善方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，血清免疫IgA及IgG的水平明顯低于對(duì)照組，有效減輕了結(jié)腸黏膜血管的炎性反應(yīng)。由此可見(jiàn)，黃芩湯治療UC的臨床療效是確切的，具有很好的開(kāi)發(fā)前景。

2 黃芩湯治療UC的作用機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)免疫

2.1.1 炎性細(xì)胞因子 現(xiàn)代研究表明，促炎細(xì)胞因子與抑炎細(xì)胞因子之間的失衡會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫異常，這是UC發(fā)病的重要機(jī)制[13]。促炎細(xì)胞因子的釋放量與UC的炎癥程度呈正相關(guān)，它可以通過(guò)影響腸上皮細(xì)胞的分泌功能，促使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生水腫，增強(qiáng)細(xì)胞的通透性，并使腸道中的一系列活性物質(zhì)被激活，從而促進(jìn)腸道黏膜發(fā)生病理性損傷，誘導(dǎo)或加重UC的發(fā)生[14]；抑炎細(xì)胞因子主要在UC發(fā)病過(guò)程中可以起抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜上皮損傷修復(fù)及愈合的作用；除此之外，還有一部分細(xì)胞因子具有促炎與抑炎的雙重調(diào)節(jié)作用。張?zhí)旌璠15]通過(guò)對(duì)325例UC患者分析，發(fā)現(xiàn)大腸濕熱證型患者的炎癥活動(dòng)性指標(biāo)CRP、ESR、FC的水平明顯高于其他證型患者，表明了濕熱證型UC與炎癥具有高度相關(guān)性。丁海榮[16]等將126例UC患者隨機(jī)分為治療組（黃芩湯顆粒+美沙拉嗪）與對(duì)照組（美沙拉嗪），連續(xù)治療2周后發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平均有顯著降低，IL-10水平顯著升高，但治療組炎癥因子的改善較對(duì)照組明顯。陳麗等[17]以復(fù)合法（三硝基苯磺酸+乙醇）制備的UC大鼠模型為載體，治療1周后，發(fā)現(xiàn)黃芩湯各給藥組與模型組相比大鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α 含量顯著降低，IL-4 含量顯著升高，且結(jié)腸的組織病理學(xué)改善明顯，得出結(jié)論：黃芩湯主要通過(guò)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子水平發(fā)揮抗炎作用，從而達(dá)到治療UC的目的。遲宏罡等[18]發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以有效降低TNBS誘導(dǎo)的UC模型大鼠血清中IL-17和IL-23的水平，并能夠明顯抑制結(jié)腸組織中IL-17和IL-23的mRNA表達(dá)。黃芩湯在治療UC方面發(fā)揮抗炎作用的有效活性成份是黃芩苷、白芍苷、甘草酸等。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以降低UC患者血清單核細(xì)胞IL-6、IFN-γ等促炎因子的釋放，白芍總苷可以降低大鼠血清 TNF-α、IL-6、IL-17、IL-23 的水平等，二者都可升高抑炎因子IL-10的水平，芍藥苷還抑制UC小鼠結(jié)腸巨噬細(xì)胞中NLRP3蛋白表達(dá)和IL-1β的釋放[19-22]。因此，通過(guò)使促炎與抑炎因子趨向平衡，抑制炎癥反應(yīng)，是黃芩湯治療UC的機(jī)理之一。

2.1.2 淋巴細(xì)胞亞群 Th1/Th2是CD4+T細(xì)胞的2個(gè)主要亞群，Th1 可以通過(guò)分泌 IL-6、IFN-γ、TNF-α等因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，Th2可以通過(guò)分泌TGF-β、IL-13、IL-10、IL-5、IL-4 等因子介導(dǎo)體液免疫和抗炎反應(yīng)[23]。當(dāng)一方分泌亢進(jìn)致使Th1/Th2平衡失調(diào)，會(huì)激活淋巴細(xì)胞并釋放多種細(xì)胞因子，加重腸道黏膜的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致UC的發(fā)生[24]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在TNBS誘導(dǎo)的UC動(dòng)物模型中，Th1類(lèi)細(xì)胞的水平升高而Th2類(lèi)細(xì)胞水平下降[25]。因此，調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡，可能會(huì)達(dá)到減輕UC腸道黏膜炎癥的作用。鄭學(xué)寶[26]等通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以通過(guò)降低UC大鼠結(jié)腸組織T細(xì)胞活化共刺激分子CD28、OX40表達(dá)，上調(diào)CD4+T細(xì)胞活化抑制因子CD152的表達(dá)，從而下調(diào)過(guò)度激活的效應(yīng)CD4+T細(xì)胞。鄒穎[27]等發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以降低UC大鼠結(jié)腸組織及血清中IFN-γ和IL-12的表達(dá)，提高IL-4和IL-10的表達(dá)，明顯改善大鼠的癥狀，減輕結(jié)腸黏膜的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度，進(jìn)一步證實(shí)了調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡是黃芩湯治療UC的免疫學(xué)機(jī)制之一。

Th17/Treg是繼Th1/Th2之后發(fā)現(xiàn)的另一新的淋巴細(xì)胞亞群。Th17/Treg的轉(zhuǎn)化平衡是維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)的重要因素，Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-22等多種效應(yīng)因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，IL-6、TGF-β可共同誘導(dǎo)RORyt表達(dá)，促進(jìn)Th17分化，高濃度TGF-β又可以誘導(dǎo)FOXP3的產(chǎn)生，從而促進(jìn)Treg的分化[28]。研究發(fā)現(xiàn)[29]，黃芩湯能夠降低UC大鼠血清或結(jié)腸黏膜IL-17、IL-6、RORyt的水平，增強(qiáng) TGF-β、FOXP3 的表達(dá)，證明調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡關(guān)系也是黃芩湯治療UC的免疫學(xué)機(jī)制之一。

2.2 調(diào)控信號(hào)通路

2.2.1 TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路 核因子-κB（NF-κB）作為UC發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的相關(guān)基因表達(dá)中起關(guān)鍵作用[30]。TLR4是一種啟動(dòng)炎癥反應(yīng)、參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞跨膜受體，主要是通過(guò)與其下游的重要接頭蛋白髓樣分化因子（MyD88）相結(jié)合，最終激活下游的NF-κB，促使機(jī)體細(xì)胞因子的合成與釋放，從而引起腸黏膜的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致UC的發(fā)生與發(fā)展[31]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯具有降低 UC大鼠血清 IL-17、NO、PGE2，升高IL-10的作用趨勢(shì)，明顯降低了結(jié)腸組織中TLR4、MyD88蛋白的表達(dá)[32]；黃芩湯還可以顯著降低UC模型大鼠血清NO、TNF-α、IL-6和PGE2水平以及大鼠結(jié)腸組織NF-κBp65蛋白的表達(dá)[33]。因此，從以上可以推斷出：黃芩湯治療UC可能是通過(guò)抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路的活化，進(jìn)一步下調(diào)下游促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.2.2 IL-6/JAK/STAT3通路 JAK/STAT3是一條調(diào)控免疫及炎癥反應(yīng)的重要信號(hào)通路。IL-6是參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，與UC疾病的嚴(yán)重程度、炎癥等級(jí)及病變范圍呈正相關(guān)。IL-6可以使JAK激酶活化，進(jìn)而啟動(dòng)JAK/STAT3通路，調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)，參與炎癥調(diào)節(jié)[34]。研究發(fā)現(xiàn)[35]，UC腸道黏膜中的IL-6、JAK、STAT3三種蛋白的表達(dá)顯著升高，表明UC的發(fā)生及加重與IL-6/JAK/STAT3信號(hào)通路的異常激活密切相關(guān)。紀(jì)佳[36]等發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以抑制 UC 大鼠 IL-6 mRNA、JAK mRNA、STAT3 mRNA，并顯著降低了IL-6、JAK、STAT3的蛋白表達(dá)及血清中IL-6、JAK、STAT3的含量，得出結(jié)論：黃芩湯可以通過(guò)抑制IL-6、JAK、STAT3信號(hào)通路的激活，減輕腸道的炎癥反應(yīng)。

2.3 平衡腸道菌群 腸道菌群主要由有益菌、共生菌、致病菌組成，是組成人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要部分。在正常機(jī)體條件下，各菌種之間保持相互依賴(lài)、相互制約的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)宿主具有生物屏障功能[37]。而當(dāng)腸道環(huán)境發(fā)生異常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致大量條件致病菌在豐度、數(shù)量及結(jié)構(gòu)上發(fā)生改變，轉(zhuǎn)化為機(jī)會(huì)致病菌并在腸道大量繁殖，進(jìn)而影響腸道的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，與此同時(shí)，機(jī)會(huì)致病菌還會(huì)釋放大量腸毒素進(jìn)一步增強(qiáng)腸道黏膜的通透性，使腸道內(nèi)的抗原、內(nèi)毒素等一些促炎介質(zhì)更容易侵入黏膜固有層，升高腸道環(huán)境的炎癥水平，誘發(fā)或加重UC發(fā)病[38-40]。徐航宇等[41]通過(guò)高通量測(cè)序研究技術(shù)發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以使UC大鼠腸道的乳酸桿菌顯著增加，理研菌屬顯著降低，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)揮治療UC的作用。實(shí)驗(yàn)研究[42]發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以顯著增加DSS誘導(dǎo)的UC大鼠腸道中的有益菌（擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬），使有害菌（大腸桿菌志賀屬、毛螺菌屬）顯著減少，進(jìn)一步證明適當(dāng)提高腸道有益菌比例，恢復(fù)腸道菌群平衡是黃芩湯治療UC的內(nèi)在機(jī)制之一。

2.4 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激（OS）的過(guò)度激活被認(rèn)為是UC發(fā)病的另一重要因素。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致大量氧自由基的產(chǎn)生，超出機(jī)體對(duì)氧化物的清除能力，引起脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而損傷腸黏膜屏障的保護(hù)功能，在誘導(dǎo)UC發(fā)生過(guò)程中處于中心地位[43-44]。氧自由基（OFR）是一類(lèi)化學(xué)性質(zhì)活躍的含氧基團(tuán)，它可以通過(guò)氧化腸黏膜脂質(zhì)，使腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常變化[45]。丙二醛（MDA）是結(jié)腸黏膜細(xì)胞中脂類(lèi)物質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)后的產(chǎn)物，其含量可以反映結(jié)腸黏膜脂質(zhì)過(guò)氧化程度及黏膜受損程度[46]。超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）是機(jī)體氧化系統(tǒng)中兩種重要的抗氧化酶，可以清除結(jié)腸組織中過(guò)多的OFR，使結(jié)腸組織免受氧化物的干擾及損害，保護(hù)結(jié)腸黏膜的屏障功能[47]。在UC發(fā)生的病理過(guò)程中，氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)兩者之間具有相互促進(jìn)的作用，炎癥可以使氧化應(yīng)激反應(yīng)擴(kuò)大化，氧化應(yīng)激又可以誘導(dǎo)機(jī)體釋放大量炎癥因子，如此形成惡性循環(huán)[48]。因此，在UC的治療過(guò)程中合理應(yīng)用抗氧化治療至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[49]，黃芩湯可以顯著降低UC模型大鼠血清中MPO和LPO的含量，升高機(jī)體SOD、GSH-Px的含量，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2調(diào)控Ⅱ相解毒酶和下游抗氧化基因的表達(dá)，提示黃芩湯可以通過(guò)增強(qiáng)結(jié)腸黏膜的抗脂質(zhì)氧化能力，達(dá)到治療UC的目的。黃芩湯中的黃芩苷、黃芩素等黃酮類(lèi)化合物具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用[50-51]。劉萍[52]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以顯著降低UC模型小鼠MPO酶活性及MDA的含量，升高谷胱甘肽含量，明顯改善小鼠體重變化、結(jié)腸組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)，認(rèn)為黃芩苷是通過(guò)抗氧化作用，而達(dá)到修復(fù)UC大鼠結(jié)腸組織黏膜目的?？梢?jiàn)，黃芩湯發(fā)揮抗氧化作用主要與黃酮類(lèi)化合物有關(guān)。

3 小結(jié)

綜上所述，UC是一種與遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素相關(guān)的復(fù)雜疾病，具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。黃芩湯組方精簡(jiǎn)，療效確切，治療UC主要涵蓋免疫機(jī)制中的炎性細(xì)胞因子、Th1/Th2失衡、Th17/Treg失衡、TLR4/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路、IL-6/JAK/STAT3信號(hào)通路、腸道菌群失衡及氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，具有多成份、多靶點(diǎn)、多途徑等優(yōu)勢(shì)。然而，仍存在很多不足之處：中醫(yī)講求辨證論治，而黃芩湯只適用于濕熱證型，故濕熱證型UC動(dòng)物模型的建立有待進(jìn)一步完善，更好的實(shí)現(xiàn)辨病與辨證相結(jié)合；糞菌移植雖已成為當(dāng)前治療UC的一種新型模式，但其缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范性及安全可靠性，距離實(shí)際應(yīng)用于UC的臨床治療還存在很多問(wèn)題。微生態(tài)制劑雖然可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群達(dá)到治療UC目的，但因其菌群種類(lèi)有限，無(wú)法完全重建UC患者腸道微生態(tài)，黃芩湯與微生態(tài)制劑的聯(lián)合應(yīng)用是否會(huì)實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效有待進(jìn)一步研究；以上機(jī)制缺乏大規(guī)模的臨床研究，應(yīng)采取多中心大樣本、隨機(jī)對(duì)照，為以后更好的研究黃芩湯治療UC提供更完善、更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；此外，黃芩湯治療UC作用機(jī)制僅局限于某一方面，未形成完整的體系，應(yīng)結(jié)合基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多種方法研究，為以后黃芩湯及其他中醫(yī)藥方劑更好的運(yùn)用于臨床提供更可靠的依據(jù)。