詹 瑩 安紅偉

腦卒中是由于各種原因所引起的腦血管病變而導致局灶性神經(jīng)功能缺損或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一類腦血管疾病，包括缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)和出血性腦卒中兩類[1]。其中IS的發(fā)生率顯著高于出血性腦卒中，大約占腦卒中總發(fā)生率的80%[2]。IS是由多種危險因素共同作用而成，最主要的是高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化，它會給家庭和社會帶來沉重的負擔。腸道菌群指的是人體的腸道內所寄居的微生物，具有15000～36000個細菌種類，它能夠通過對宿主的代謝活動進行調節(jié)，并且可以調控腸道的免疫屏障以及生物屏障，從而維護宿主的健康。腸道菌群的數(shù)量以及種類受環(huán)境、飲食、遺傳等許多因素的影響。腸道菌群和它周圍腸道環(huán)境統(tǒng)稱為腸道微生態(tài)系統(tǒng)，在正常情況下，能夠維持機體的內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。但是當機體失去穩(wěn)態(tài)時，就會發(fā)生各種疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病[3]。本文旨在對IS與腸道菌群的相關性研究進展做一綜述。

一、缺血性腦卒中的流行病學與危險因素

2013年全球疾病負擔(GBD)結果顯示，盡管年齡標準化的發(fā)生率、患病率、病死率以及殘疾程度顯著下降，但是所有國家的腦卒中患者的絕對數(shù)量都顯著增加[4]。這主要是由于人口增長和老齡化的作用。近年來，全球的發(fā)達國家IS的發(fā)生率不斷地降低，而我國卻依然呈現(xiàn)上升的趨勢。Wang等[5]對全國31個省的155個城鄉(xiāng)中心共計480687名20歲以上的成年人進行調查統(tǒng)計，得出年齡標準化患病率、發(fā)生率以及病死率分別為1114.8/10萬人年、246.8/10萬人年和114.8/10萬人年，并且缺血性腦卒中的發(fā)生率顯著高于出血性腦卒中。除此之外，該研究團隊還發(fā)現(xiàn)，中國北部和中部地區(qū)的腦卒中發(fā)生率高。

IS是由多種環(huán)境及遺傳因素共同導致的一類復雜的疾病，長期的國內外研究證明，IS發(fā)病的危險因素包括兩大類，即不可干預的危險因素(性別、年齡、遺傳因素、家族史、種族等)以及可干預的危險因素(高血壓、血糖異常、高脂血癥、心房顫動、高同型半胱氨酸、不良生活習慣等)。對可干預的危險因素特別是危害最大的高血壓、糖尿病通過干預進行控制，從而降低腦卒中的發(fā)生率和病死率。腸道微生態(tài)系統(tǒng)失調能夠改變腸道的內環(huán)境，影響腸道吸收、代謝的功能，從而導致腸道菌群直接或者間接地影響IS的危險因素。

二、腸道菌群概述

腸道菌群是人類腸道內正常的微生物，它有著數(shù)量大、種類多并且功能強的特點，廣泛地參與多種人體的生理活動，對人類的健康影響巨大。近年來，有研究顯示，腸道菌群的數(shù)量和人體的體細胞數(shù)量相差不大，大概是4×1013[6]。腸道菌群可以分為3大類，即有益菌即益生菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌等)、中性菌(大腸桿菌、腸球菌等)以及有害菌(葡萄球菌、變形桿菌等)[7]。腸道菌群對機體健康具有一定的保護作用。腸道內的益生菌不僅對腸道內不易被消化的物質起到分解作用，促進腸蠕動，還能夠通過產(chǎn)生某些代謝產(chǎn)物，參與機體的代謝。此外，還能夠促進腸道屏障形成以及提高人體的免疫力。近年來各項研究表明，腸道菌群不僅是人體生命必需組成的部分，正常的腸道菌群還能夠對大腦的發(fā)育起到調節(jié)作用。因此，腸道菌群與人類的健康以及疾病的發(fā)生、發(fā)展關系密切。

三、腸道菌群與缺血性腦卒中的相關性

腸道菌群通過迷走神經(jīng)途徑、免疫系統(tǒng)途徑、神經(jīng)內分泌途徑、神經(jīng)遞質途徑、前額葉皮質髓鞘形成途徑對腦功能產(chǎn)生影響[8]。Bravo等[9]在對切斷迷走神經(jīng)的小鼠進行觀察研究后，發(fā)現(xiàn)并沒有出現(xiàn)神經(jīng)遞質的異常以及行為的改變，這表明迷走神經(jīng)途徑是腸道和大腦相互溝通的調節(jié)途徑，而益生菌能夠利用這一途徑對大腦皮質GABA受體的表達進行調節(jié)。腸道菌群不僅可以影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育，還能夠使免疫系統(tǒng)功能發(fā)生改變。Clarke等[10]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過脂多糖刺激的小鼠，其TNF-α的含量比正常小鼠顯著降低。Benakis等[11]通過對fMCAo模型進行研究，發(fā)現(xiàn)抗生素所導致腸道菌群失調能夠使腦梗死體積減少，使神經(jīng)功能的缺損癥狀得到改善。他們認為這其中的原因是小腸IL-17+γδT細胞的減少以及Treg細胞的增多使得IL-17+γδT細胞向腦膜的滲透也減少。這些炎性因子都可以在IS的發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用。最近有研究發(fā)現(xiàn)，在腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者中能夠觀察到微生物多樣性發(fā)生變化，其中擬桿菌屬、普氏菌屬以及糞腸球菌屬明顯減少[12]。Singh等[13]研究了急性腦卒中對腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)在嚴重腦卒中3天后，物種的多樣性顯著降低，厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門中特定細菌屬有所改變，這是腦卒中后微生物群失調的一個重要特征。此外，游超等[14]通過對腦梗死患者及健康人糞便樣本所提取的細菌DNA進行16S rRNA測序分析發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，腦梗死患者的腸道菌群發(fā)生顯著的改變，腸道中機會致病菌(桿腸菌科、鏈球菌科和韋榮球菌科等)明顯增加，而常駐菌(如擬桿菌屬和普氏菌屬等)明顯減少，4 周后其腸道菌群結構開始趨向于對照組但伴隨菌群多樣性的顯著下降。此外，在IS的發(fā)生、發(fā)展過程中，腸道菌群還可以通過對其危險因素產(chǎn)生影響，從而引起IS的產(chǎn)生。

1.腸道菌群與高血壓：長時間的高血壓會導致動脈內皮細胞的損傷，使動脈的管壁通透性增加，導致其內的凝血作用增強，形成血栓，從而誘發(fā)IS。近年來，有許多研究均表明高血壓與腸道菌群關系密切。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)是腸道菌群主要的代謝產(chǎn)物，腸道菌群對宿主的影響可以解釋為SCFAs的產(chǎn)生，包括有益的SCFAs(乙酸鹽，丙酸鹽和丁酸鹽)以及非有益的乳酸鹽，這些SCFAs作用于細胞表面受體(GPR43、GPR41和Olfr78)，通過對能量代謝、血管舒縮以及血管收縮素的影響，從而對機體的血壓進行調節(jié)[15]。Holmes等[16]通過對亞洲的黃種人群以及歐洲的白種人群進行研究，得出SCFAs和血壓的水平具有明顯的相關性。Khalesi等[17]通過益生菌對血壓所產(chǎn)生的影響進行系統(tǒng)性評價以及Meta分析，得出益生菌有利于降低血壓，相比于對照組，益生菌組的收縮壓降低了3.56mmHg(1mmHg=0.133kPa)，舒張壓降低了2.38mmHg。Yang等[18]通過對自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHRs)血壓以及腸道菌群之間的關系進行研究，發(fā)現(xiàn)SHRs的厚壁菌門和擬桿菌門的比值(Firmicutes/Bacteroidetesratio，F(xiàn)/B)是血壓正常大鼠的5倍；該研究團隊還通過研究分析高血壓人群的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)具有腸道菌群的失調以及其多樣性和豐富度的降低。Santisteban等[19]通過對SHRs大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，SHRs大鼠的血壓升高與腸道的病理學有關，包括增加了腸道的通透性和減少緊密結合蛋白；此外，該研究團隊還觀察到，在高血壓患者中，交感神經(jīng)-腸道活動增加。

2.腸道菌群與糖尿病:血糖增高能夠促進氧化，產(chǎn)生氧自由基，抑制內皮細胞DNA的合成，導致血管內皮損傷，使得血小板匯集在血管內，從而使血管內的粥樣硬化斑塊加速形成，使得腦組織的供血、供氧不足。此外，長時間的血糖增高使腦血管產(chǎn)生彌漫性病變，尤其是微血管的損害，導致腦血管儲備以及側支循環(huán)的代償能力顯著下降，血流灌注減少，從而加重IS。2型糖尿病的主要發(fā)病機制是胰島素抵抗，而腸道菌群的結構以及功能發(fā)生變化會導致肥胖，產(chǎn)生胰島素的抵抗，從而引起2型糖尿病[20]。Yadav等[21]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌VSL#3能夠通過誘導丁酸和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)來預防小鼠的肥胖以及糖尿病，它們通過產(chǎn)生丁酸鹽，改善腸道的通透性以及內毒素血癥，從而使機體的葡萄糖耐受量得到增加，增加胰島素抵抗，降低血糖。De Vadder等[22]研究證明了短鏈脂肪酸(SCFAs)丙酸鹽和丁酸鹽是由腸道菌群通過可溶性纖維發(fā)酵而產(chǎn)生的，通過互補機制來激活腸道糖原異生(IGN)，丁酸通過cAMP依賴性機制激活IGN基因表達，而丙酸本身作為IGN的底物，通過涉及脂肪酸受體FFAR3的腸-大腦神經(jīng)回路激活IGN基因表達。Vrieze等[23]通過將健康人的糞便移植給患有胰島素抵抗的代謝綜合征的患者，6周后觀察發(fā)現(xiàn)受體的胰島素敏感度隨著產(chǎn)丁酸鹽腸道微生物群的水平增加而增加。Membrez等[24]利用不同劑量的諾氟沙星和氨芐西林來造模，觀察不同的小鼠模型對胰島素抵抗發(fā)現(xiàn)，利用抗生素的小鼠血糖得到控制，空腸內的TNF-α降低，這表明諾氟沙星和氨芐西林能夠改變腸道微生物群，從而降低炎癥的水平，改善口服葡萄糖耐量。Sun等[25]在糖尿病小鼠中進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，對雙側頸總動脈閉塞后缺血/再灌注引起的腦損傷的小鼠給予丁酸梭菌能夠降低其神經(jīng)元的損傷并且可以改善認知功能。

3.腸道菌群與動脈粥樣硬化:動脈粥樣硬化是腦血管疾病重要的危險因素，頸內動脈發(fā)生粥樣硬化之后，能夠導致血管腔的狹窄以及閉塞，因此腦組織局部的血流量會出現(xiàn)顯著地減少，從而促使腦組織出現(xiàn)缺血缺氧；而腸道菌群以及它的代謝產(chǎn)物在動脈粥樣硬化的形成和動脈粥樣硬化的相關疾病中有著十分重要的作用[26]。一方面，腸道菌群可以通過糖尿病、肥胖等對動脈粥樣硬化的形成產(chǎn)生間接的影響；另一方面，腸道菌群還可以直接影響動脈粥樣硬化。近年來許多研究表明，腸道菌群與動脈粥樣硬化的關系可能是因為其代謝所產(chǎn)生的氧化三甲胺(TMAO)，而抑制TMAO，可以使動脈粥樣硬化的風險降低。Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，使用無菌小鼠的研究證實了通過腸道菌群能夠將磷脂酰膽堿的攝入與TMAO的生成相聯(lián)系，腸道菌群在生成TMAO中起到了關鍵性的作用。Liu等[28]研究表明在接受膽堿以及產(chǎn)生TMAO的腸道菌群的小鼠中，能夠觀察到巨噬細胞中的膽固醇升高以及泡沫細胞增加，而在去除腸道菌群之后再利用膽堿喂養(yǎng)的小鼠中，可以觀察到動脈粥樣硬化形成呈現(xiàn)下降的趨勢。此外，Koren等[29]通過對比人頸動脈粥樣硬化斑塊中細菌以及腸道菌群的組成，得出同一位患者的動脈粥樣硬化斑塊與腸道菌群中同時有幾種細菌存在，這就顯示動脈粥樣斑塊中所檢測出的細菌很大程度上是來自于腸道菌群。

4.腸道菌群與肥胖及高脂血癥：腸道微生物的多樣性降低與肥胖存在相關性，肥胖患者腸道中的厚壁菌門豐度增加而擬桿菌門豐度減少。腸道菌群可以調控能量的攝入，腸道菌群的失調會抑制能量的代謝以及誘發(fā)慢性炎癥，從而導致肥胖的發(fā)生。Chang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，喂食高脂飲食小鼠的變形菌門水平以及硬壁菌門/擬桿菌門比例都增加；此外，該研究團隊還發(fā)現(xiàn)，將喂食高脂飼料以及對照飼料小鼠的糞便分別移植給喂食高脂飲食的無菌小鼠，與后者的受體小鼠比較，前者的受體小鼠體質量、肝臟重量以及脂肪組織重量都明顯增加。除肥胖以外，腸道菌群還與血脂的異常有關，腸道菌群可以通過以下方式來調節(jié)血脂：產(chǎn)生膽固醇氧化酶，促進膽固醇降解, 以此來對體內膽固醇水平進行調節(jié)；抑制肝臟脂肪合成酶活性，使膽固醇在血液以及肝臟中重新分布；影響膽汁肝腸循環(huán)。Rebolledo等通過對30例高膽固醇血癥患者以及27例正常膽固醇血癥者進行禁食后全血脂質和糞便細菌群落分布分析，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著增高，此外，高膽固醇血癥患者細菌群落的多樣性和豐富性較低。

綜上所述，隨著人們的生活水平不斷地提高，人類平均壽命也在不斷增加，但IS仍然對人類的生命健康產(chǎn)生極大的威脅。因此，做好IS的預防和治療仍舊是臨床和科研工作中的重點，極需對其進一步的深入研究。近年來，有許多研究均表明腸道菌群與IS的發(fā)生、發(fā)展關系密切。主要表現(xiàn)在腸道菌群與高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等發(fā)生IS的危險因素之間具有極大的相關性。雖然目前在這方面的研究還處于起步階段，但是目前許多研究均表明腸道菌群有望成為IS預防和治療的新方向。