孫長(zhǎng)海，董禮明，崔星蕾，邢紹強(qiáng)，于 濤

(威海市中心醫(yī)院泌尿外科，山東威海 264400)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)已成為全球男性癌癥致死的第三大主因[1]。由于前列腺癌特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)等常規(guī)篩查的普及，大多數(shù)確診的PCa多為局限性、早期PCa[2]。雖然根治性前列腺癌切除術(shù)(radical prostatectomy，RC)已成為此類患者手術(shù)治療的主要方式，但文獻(xiàn)研究報(bào)道仍有約1/3 的PCa患者在行RC治療后發(fā)生生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)[3]。因而，尋找可以獨(dú)立預(yù)測(cè)此類患者術(shù)后發(fā)生BCR的病理風(fēng)險(xiǎn)因子一直是相關(guān)醫(yī)師研究的焦點(diǎn)。淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion，LVI)是指腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)至血管內(nèi)皮細(xì)胞組成的淋巴回流管腔[4]。雖然早在1994年美國(guó)病理學(xué)會(huì)就推薦行RC治療的PCa患者應(yīng)將LVI作為常規(guī)病理報(bào)告項(xiàng)目之一，但一直以來有關(guān)LVI在預(yù)測(cè)這類患者術(shù)后BCR風(fēng)險(xiǎn)方面仍存有分歧[5]。因而為了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)與分析LVI與PCa患者RC治療術(shù)后BCR的發(fā)生關(guān)系，我們?cè)O(shè)計(jì)進(jìn)行了這一臨床薈萃分析。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索以“prostate cancer” OR “prostatic neoplasms”“radical prostatectomy”“l(fā)ymphovascular invasion”“biochemical recurrence”為英文關(guān)鍵詞；“前列腺癌”“前列腺癌根治性切除術(shù)”“淋巴血管侵犯”“生化復(fù)發(fā)”為中文關(guān)鍵詞，由2名獨(dú)立研究員通過計(jì)算機(jī)在線檢索PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)EMBASE、中國(guó)知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)LVI在行RC治療的PCa患者術(shù)后發(fā)生BCR事件方面的文獻(xiàn)資料研究，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)開始至2018年3月，檢索語種限定為英文及中文。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)PICOS流程相關(guān)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：①納入研究對(duì)象為經(jīng)RC治療的PCa患者(P)；②所有患者的PCa及LVI診斷均有明確的病理學(xué)確診依據(jù)(I)；③納入文獻(xiàn)內(nèi)對(duì)LVI陽性患者與陰性患者的BCR結(jié)局進(jìn)行了相應(yīng)的比較分析(C)；④相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)對(duì)BCR具有明確定義，并要求相關(guān)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比值(hazard ratio，HR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行表述，以進(jìn)行后續(xù)的數(shù)據(jù)提取分析(O)；⑤研究類型主要為回顧性或者前瞻性的隊(duì)列研究與病例對(duì)照研究(S)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①信件、文摘、綜述和評(píng)述類文；②實(shí)驗(yàn)對(duì)象為動(dòng)物模型；③樣本量小、重復(fù)人群發(fā)表類文章；④其他不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)研究。

1.3文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)資料提取工作。通過提取數(shù)據(jù)資料進(jìn)行交叉核對(duì)來提高相關(guān)數(shù)據(jù)的嚴(yán)謹(jǐn)性，如遇分歧時(shí)則通過與第3名研究員內(nèi)部商議解決。提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、地區(qū)、樣本量、平均年齡、術(shù)前平均PSA、術(shù)后病理分期、Gleason評(píng)分、BCR事件發(fā)生及其單因素與多因素分析HR值與可信區(qū)間。采用NOS[7]方法質(zhì)量學(xué)評(píng)分工具對(duì)納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行方法質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)包括暴露因素的測(cè)量、組間可比性與研究人群的選擇3個(gè)方面，滿分為9星，≥6星即認(rèn)為高質(zhì)量研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Stata 12.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)，若各研究間無明顯異質(zhì)性差異(I2<50%或P≥0.10)，則采用固定效應(yīng)模型分析；若存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性差異(I2>50%或P<0.10) 則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分類變量采用HR表示，各效應(yīng)變量均以95%CI表示，相關(guān)匯總結(jié)果用森林圖表示。通過亞組分析對(duì)相關(guān)研究的異質(zhì)性來源進(jìn)行探索，同時(shí)利用敏感性分析對(duì)相關(guān)研究結(jié)果的可靠性進(jìn)行檢驗(yàn)。最后利用Begg’s發(fā)表偏倚分析工具對(duì)各研究可能存在的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行數(shù)字化分析。P<0.05表示相關(guān)研究指標(biāo)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)181篇，其中中文文獻(xiàn)10篇，英文文獻(xiàn)171篇，通過篩選后最終獲得18篇回顧性隊(duì)列研究。發(fā)表時(shí)間在2004至2017年之間，共有行RC治療的PCa患者23 775例，其中發(fā)生LVI患者7 742例，RC術(shù)后發(fā)生BCR患者共3 553例，占總?cè)藬?shù)的14.9%。平均隨訪時(shí)間在18.4到79.8月。所有納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分平均達(dá)7.6，均達(dá)到高質(zhì)量研究。其他詳細(xì)資料見表1。

2.2單因素分析模型結(jié)果對(duì)11篇[8-18]文章內(nèi)的單因素分析數(shù)據(jù)進(jìn)行提取分析，結(jié)果顯示：合并HR=1.41，95%CI(1.28～1.55)，P<0.001(圖1)。由于各研究之間存有異質(zhì)性差異(I2=68.9%，P<0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

亞組分析結(jié)果顯示：在東亞人種、患者數(shù)量≥500例、平均年齡≥64歲、PSA平均值≥10 ng/mL、平均隨訪時(shí)間<35個(gè)月5個(gè)亞組中異質(zhì)性差異顯著降低，表明上述因素是影響異質(zhì)性差異的主要來源(表2)。采用敏感性分析方法對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)合并HR值在1.30(1.25～1.36)與1.45(1.29～1.63)之間。Begg’s發(fā)表偏倚檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示t=2.03，P=0.073，表明各研究無顯著發(fā)表偏倚存在(圖2A)。

2.3多因素分析模型結(jié)果16篇[5,8-12,14,16-24]文獻(xiàn)進(jìn)行了LVI與BCR的多因素模型分析研究，對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行提取分析，綜合HR=1.24，95%CI(1.16～1.33)，P<0.001(圖3)。同樣由于存在一定的異質(zhì)性差異(I2=57.8%，P<0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

亞組分析結(jié)果顯示：東亞人種、患者數(shù)量≥500例、平均隨訪時(shí)間<35月，3個(gè)亞組中異質(zhì)性差異顯著降低(表3)。敏感性分析結(jié)果顯示合并HR值在1.22(1.15～1.30)到1.26(1.17～1.34)之間。同時(shí)通過Begg’s發(fā)表偏倚檢驗(yàn)分析(t=0.49，P=0.632)，我們亦無發(fā)現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚存在(圖2B)。

圖1LVI與BCR的單因素模型數(shù)據(jù)匯總森林圖

表1符合納入標(biāo)本文獻(xiàn)研究的一般資料匯總

作者地區(qū)/時(shí)間患者數(shù)量平均年齡(歲)平均PSA(ng/mL)Gleason評(píng)分≥7[例(%)]病理分期>pT2[例(%)]LVI數(shù)?[例(%)]BCR數(shù)[n(%)]隨訪時(shí)間(月)KANG[5]韓國(guó)/20171 600668.21 140(71.3)858(54.6)118(7.4)666(41.6)33.1FUJIMURA[8]日本/201790867未提供737(81.2)258(28.4)282(31.1)157(17.3)未提供SEVCENCO[9]歐美/20177 2056165 040(70)未提供6 299(87.4)798(11.1)27PAGANO[10]美國(guó)/201618063.79.190(50)9(5)75(41.7)120(66.5)26.7FAJKOVIC[11]澳洲/20166 6786164 489(67.2)未提供76(11.5)689(10.3)28LEE[12]韓國(guó)/2015752669.3605(80.5)260(34.6)113(15)88(11.7)28.3YOU[13]韓國(guó)/201439764.714.2258(65)397(100)74(18.6)199(50.1)76CHROMECKI[14]美國(guó)/201223262.67.7128(55.2)未提供130(56)47(20.3)79.8JUNG[15]韓國(guó)/201140763.210.03247(60.7)80(19.7)27(6.6)45(11.1)18.4CHO[16]韓國(guó)/201017164.49.814(8.4)45(26.3)16(9.4)15(8.8)23.3JEON[17]韓國(guó)/200923764.511.5183(77.2)92(38.8)41(17.2)67(28.3)41.4SHARIAT[18]美國(guó)/200463060.48.1374(59.4)未提供32(5)80(13)21.4YEE[19]美國(guó)/20111 298595.3978(75.3)375(28.9)129(10)99(7.6)27LEE[20]韓國(guó)/20103616915.6170(47.1)108(29.9)40(11.1)83(23)42.4YAMAMOTO[21]日本/200894689.765(69.1)8(8.5)24(25.5)26(27.7)47.4MAY[22]德國(guó)/200841263.712.1169(41)113(27.4)42(10.2)68(16.5)52.5LOEB[23]美國(guó)/20061 709未提供未提供543(31.8)未提供118(7)149(11)74CHENG[24]印度/200550462未提供322(63.9)156(31)106(21)157(31.2)44

PSA:前列腺特異抗原;LVI:淋巴血管侵犯;BCR:生化復(fù)發(fā)。

表2單因素分析模型中異質(zhì)性來源潛在因素亞組分析

分析項(xiàng)目研究數(shù)量異質(zhì)性I2P效應(yīng)模型合并HR值P總體分析1168.9<0.001隨機(jī)1.41(1.28～1.55)<0.001地域人種 東亞600.858固定1.37(1.25～1.49)<0.001 其他585.6<0.001隨機(jī)1.46(1.24～1.71)<0.001患者數(shù)量(例) ≥500500.589固定1.29(1.23～1.35)<0.001 <500679<0.001隨機(jī)1.55(1.26～1.91)<0.001患者平均年齡(歲) ≥63700.501固定1.33(1.23～1.43)<0.001 <63488.8<0.001隨機(jī)1.55(1.27～1.89)<0.001PSA平均值(ng/mL) ≥9600.567固定1.36(1.25～1.49)<0.001 <9488.8<0.001隨機(jī)1.55(1.27～1.89)<0.001平均隨訪時(shí)間(月) ≥35387.2<0.001隨機(jī)1.73(1.24～2.43)0.001 <35700.663固定1.29(1.23～1.36)<0.001BCR標(biāo)準(zhǔn) Cutoff值0.21071.1<0.001隨機(jī)1.40(1.27～1.54)<0.001 其他1-----

圖2LVI與BCR發(fā)表偏倚分析關(guān)系

A：?jiǎn)我蛩啬Ｐ?；B：多因素模型。

表3多因素分析模型中異質(zhì)性來源潛在因素亞組分析

分析項(xiàng)目研究數(shù)量異質(zhì)性I2P值效應(yīng)模型合并HR值P值總體分析1657.80.002隨機(jī)1.24(1.16～1.33)<0.001地域人種 東亞800.862固定1.17(1.10～1.25)<0.001 其他875.5<0.001隨機(jī)1.32(1.18～1.48)<0.001患者數(shù)量(例) ≥500915.30.306固定1.22(1.17～1.28)<0.001 <500776.4<0.001隨機(jī)1.35(1.08～1.69)<0.001患者平均年齡(歲) ≥63955.70.021隨機(jī)1.21(1.09～1.35)0.001 <63667.20.009隨機(jī)1.29(1.16～1.43)<0.001PSA平均值(ng/mL) ≥9764.10.01隨機(jī)1.25(1.06～1.47)0.009 <9672.20.003隨機(jī)1.27(1.14～1.40)<0.001平均隨訪時(shí)間(月) ≥35773.20.001隨機(jī)1.33(1.12～1.59)0.001 <35839.20.018固定1.22(1.14～1.30) <0.001BCR標(biāo)準(zhǔn) Cutoff值0.21365.6<0.001隨機(jī)1.24(1.14～1.34)<0.001 其他(01,0.4)300.757固定1.26(1.11～1.43)<0.001

圖3LVI與BCR的多因素模型數(shù)據(jù)匯總森林圖

3 討 論

文獻(xiàn)研究顯示，在行RC治療后發(fā)生BCR的PCa患者，有33%患者最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移或死亡[2,9-10]。由于BCR與腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移存在緊密聯(lián)系，因而構(gòu)建可以預(yù)測(cè)RC治療術(shù)后發(fā)生BCR的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子一直是許多學(xué)者不斷探究的方向。雖然當(dāng)前對(duì)于BCR定義標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，但目前的臨床指南多采用美國(guó)與歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)提出的RC術(shù)后連續(xù)兩次血清PSA水平≥0.2 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)[25]。在本研究中大部分文獻(xiàn)均采用上述標(biāo)準(zhǔn)，但仍有1項(xiàng)研究采用了0.4 ng/mL[16]，2項(xiàng)采用了0.1 ng/mL[19,24]標(biāo)準(zhǔn)。為了提高本研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，我們通過嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終選取了18篇高質(zhì)量的回顧性隊(duì)列研究。通過單因素、多因素模型原始數(shù)據(jù)分別進(jìn)行提取分析，并借助亞組、敏感性分析方法對(duì)我們的研究結(jié)果進(jìn)行了反復(fù)論證。

一直以來，LVI就被看作是腫瘤細(xì)胞侵犯微循環(huán)及腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期危險(xiǎn)信號(hào)，其已在眾多軟組織腫瘤(肺、膀胱、乳腺)中被認(rèn)為是影響上述腫瘤生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[5,11,18]。根據(jù)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示LVI在RC術(shù)后的前列腺大病理中陽性表達(dá)約占5～87.4%(表1)，因而LVI在PCa根治術(shù)后的大病理標(biāo)本中表達(dá)率并不低，但有關(guān)LVI在RC術(shù)后的患者發(fā)生BCR事件的臨床研究結(jié)果卻仍存有分歧。LOEB等[23]通過多因素分析模型發(fā)現(xiàn)，盡管LVI與Gleason評(píng)分>6、淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移具有緊密聯(lián)系，但LVI卻并不能作為BCR發(fā)生的獨(dú)立影響因子。同樣的，SHARIAT等[18]通過對(duì)630例PCa行RC治療的患者研究后發(fā)現(xiàn)，LVI與BCR事件風(fēng)險(xiǎn)并無顯著相關(guān)，其只與手術(shù)切緣陽性、包膜與精囊侵犯等病理結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。然而，MAY[22]與CHENG[24]研究后卻認(rèn)為，LVI可同時(shí)作為PCa術(shù)后腫瘤特異性生存率及 BCR生存轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立影響因子。另外KANG等[5]通過Kaplan-Meiera生存分析后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LVI可分別提高5%的BCR發(fā)生率及20%腫瘤特異性死亡率。

我們匯總分析后發(fā)現(xiàn)：無論在單因素還是多因素分析模型中LVI均與RC術(shù)后患者的BCR發(fā)生成顯著性相關(guān)。雖然個(gè)別研究采用的BCR定義標(biāo)準(zhǔn)存在著差異，但亞組分析中各亞組結(jié)果與總體結(jié)果大體相一致，同時(shí)敏感性分析結(jié)果也顯示發(fā)現(xiàn)我們的結(jié)論是穩(wěn)定、可靠的。另外，本研究中Gleason評(píng)分≥7及病理分期>pT2的患者比例分別占到相應(yīng)總?cè)藬?shù)的65.4%(15 552/23 775)和36.7%(2 759/7 321)。而這與已有的相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論相一致，即LVI往往與更高的Gleason評(píng)分及病理分期呈一定關(guān)聯(lián)[5,19,21,24]。需要指出的是，通過對(duì)單因素及多因素分析模型的亞組分析我們發(fā)現(xiàn)在東亞人種、患者數(shù)量≥500及平均隨訪時(shí)間<35月的3個(gè)亞組中，相關(guān)結(jié)果異質(zhì)性差異最低且穩(wěn)定，更加具有統(tǒng)計(jì)學(xué)說服力。

綜合分析后，我們認(rèn)為L(zhǎng)VI可作為預(yù)測(cè)RC術(shù)后的PCa患者發(fā)生BCR風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。但作為一項(xiàng)回顧性的評(píng)價(jià)分析研究，本文還存在以下主要不足之處：①納入文獻(xiàn)研究均為回顧性隊(duì)列研究，即使納入的均是高質(zhì)量隊(duì)列研究，但回顧性研究的缺點(diǎn)在一定程度上仍削弱了本研究的總體檢驗(yàn)效能；②雖然在納入相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)，我們要求相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)必須對(duì)LVI進(jìn)行明確病理學(xué)診斷定義，但由于不同研究中病理診斷水平及醫(yī)師存在差異，由此可能給我們的相關(guān)數(shù)據(jù)分析帶來一定的混雜影響；③在總體分析上存在一定程度的異質(zhì)性差異，而上述異質(zhì)性差異可能對(duì)我們的結(jié)論造成一定的數(shù)據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究結(jié)論尚需要更多的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。