李國(guó)宏

(四川內(nèi)江市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,641000)

作為神經(jīng)內(nèi)科的高發(fā)病，腦卒中的并發(fā)癥較多，包括偏癱、語(yǔ)言障礙、認(rèn)知障礙及情緒障礙，其中卒中后抑郁(PSD)是最常見(jiàn)的情緒障礙之一，患者情緒低落，甚至產(chǎn)生自殺念頭和行為[1-2]。PSD不僅會(huì)影響患者心情和生活質(zhì)量，也不利于其神經(jīng)功能的恢復(fù)，需盡早采用抗抑郁治療以減輕危害。艾司西酞普蘭是一種較新的抗抑郁藥[3]，也有一些用于PSD的報(bào)道[4-7]，但對(duì)相關(guān)機(jī)制的研究不多。由于腦卒中大多數(shù)為缺血性腦卒中(約80%)，本研究對(duì)此病患者采用艾司西酞普蘭進(jìn)行治療，觀察其療效及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院門診收治的90例缺血性腦卒中伴發(fā)抑郁患者，均符合缺血性腦卒中[8]及抑郁[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和觀察組各45例。對(duì)照組男25例，女20例；年齡(58.9±7.0)歲；病程(3.2±1.2)年；既往病史：高血壓19例，高血脂4例，冠心病7例。觀察組男27例，女18例；年齡(57.1±8.3)歲；病程(3.5±1.0)年；既往病史：高血壓20例，冠心病7例，糖尿病6例。兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 男女不限；年齡20～70歲；顱腦CT和(或)MRI確診為缺血性腦卒中；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分8～24分(輕中度抑郁)；抑郁狀態(tài)持續(xù)4周以上；能配合檢查者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 出血性腦卒中；嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙；HAMD評(píng)分>24分(重度抑郁)；失語(yǔ)、癡呆、意識(shí)障礙、精神異常；精神病史及癲癇史、濫用藥物、酒精史；惡性腫瘤患者；孕婦及哺乳期婦女；入組前兩周未使用過(guò)抗抑郁藥等。

1.4 治療方法 兩組患者均予缺血性腦卒中常規(guī)治療，包括抗凝、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等，積極治療基礎(chǔ)疾病。對(duì)照組加服鹽酸帕羅西汀片(規(guī)格：20 mg，中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn))，1片/次，1次/日；觀察組加服草酸艾司西酞普蘭(規(guī)格：10 mg，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn))，初始1片/次，1次/日，根據(jù)患者反應(yīng)每日最大劑量可增至2片，1次/日。12周為一療程。

1.5 觀察指標(biāo) 治療前后觀察以下指標(biāo)：①抑郁：采用HAMD量表(17項(xiàng)版本)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表共有17個(gè)條目，每個(gè)條目對(duì)應(yīng)0～4分或0～2分，分值越高，抑郁越嚴(yán)重。②采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。③生活質(zhì)量：采用腦卒中專門化生存質(zhì)量量表(SS-QOL)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表觀察指標(biāo)包括體能、家庭角色、語(yǔ)言、活動(dòng)能力、情緒、個(gè)性、自理、社會(huì)角色、思維、上肢功能、視力、工作能力等12個(gè)維度，分值越高表明生活質(zhì)量越好。④血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)的檢測(cè)：晨前空腹抽取患者外周靜脈血3 mL，分離血清，ELISA法測(cè)定。試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。⑤不良反應(yīng)：采用不良反應(yīng)量表(ESS) 評(píng)價(jià)。

1.6 療效評(píng)定 ①抑郁[4]：以HAMD總分的減分率為依據(jù)，減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。②神經(jīng)功能缺損[10]：以NIHSS減分率為依據(jù)，基本痊愈：91%～100%；顯著進(jìn)步：46%～90%；進(jìn)步：18%～45%；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?基本痊愈率+顯著進(jìn)步率+進(jìn)步率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者抑郁療效比較 治療過(guò)程中，無(wú)患者脫落。對(duì)照組治療前、治療6周及治療12周的HAMD評(píng)分分別為(18.9±5.8)分、(13.4±3.3)分和(10.1±2.6)分；觀察組分別為(18.4±7.1)分、(12.9±4.0)分和(9.7±3.7)分，均較治療前顯著降低，但組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療6周，對(duì)照組和觀察組痊愈率、總有效率分別為11.1%和17.8%，64.8%和75.9%，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周，兩組分別為22.2%和42.2%，82.2%和88.9%，觀察組痊愈率明顯較高(χ2=4.1210，P=0.042)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者神經(jīng)功能缺損療效比較 對(duì)照組治療前、治療6周及治療12周的NIHSS評(píng)分分別為(27.1±6.4)分、(20.5±5.0)分和(15.5±5.2)分；觀察組分別為(28.0±7.1)分、(19.9±6.7)分和(14.4±4.2)分，均較治療前顯著降低，但組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組抑郁療效比較

表2 兩組神經(jīng)功能缺損療效比較

表3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較分)

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療6周，對(duì)照組和觀察組基本痊愈率、總有效率分別為11.1%和8.9%、26.7%和31.1%；治療12周，兩組分別為55.6%和60.0%、80.0%和82.2%，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組患者生活質(zhì)量各指標(biāo)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組各指標(biāo)均有不同程度增高，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，增高更為明顯(P<0.05)。組間相比，觀察組治療12周的情緒更優(yōu)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者BDNF和GDNF含量比較 兩組患者治療前血清中BDNF和GDNF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組各指標(biāo)均增高，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，增高更為明顯(P<0.05)。組間相比，觀察組治療12周血清BDNF含量更高(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)率比較 治療過(guò)程中，未出現(xiàn)因不能耐受不良反應(yīng)而退出研究者。治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能、血壓、心率等均無(wú)明顯異常。對(duì)照組頭痛6例，眩暈8例，口干9例，靜坐不能5例，胃腸道反應(yīng)3例，便秘2例，嗜睡、失眠各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為77.8%(35/45)；觀察組頭痛、眩暈各2例，胃腸道反應(yīng)3例，口干、便秘、嗜睡、失眠各1例24.4%(11/45)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較低(χ2=25.613，P<0.001)。隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，不良反應(yīng)明顯減輕或消失。

表4 兩組患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量比較

3 討論

PSD的病因復(fù)雜，可能與患者病情、性格、教育，家庭及社會(huì)支持情況等多個(gè)因素有關(guān)，也報(bào)告認(rèn)為，去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)缺乏也能是發(fā)病機(jī)制之一。因此，常用的抗抑郁藥有效[1，11]。BDNF及GDNF均是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中的重要成員，其中BDNF在各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中濃度最高，具有維持神經(jīng)元生存及正常生理功能、促進(jìn)突觸生長(zhǎng)、改善神經(jīng)元病理狀態(tài)等功能，除可反映抑郁嚴(yán)重程度及藥物療效外，血清BDNF還是評(píng)價(jià)抑郁是否復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[12-14]。GDNF是一個(gè)多效能的因子，對(duì)缺血性腦病具有調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶表達(dá)、抗N-甲基-D-天冬氨酸的細(xì)胞毒、減少遲發(fā)性神經(jīng)元死亡、抗凋亡等多重保護(hù)作用[15-16]。

選擇性5-HT再攝取抑制劑艾司西酞普蘭是西酞普蘭的S-對(duì)映異構(gòu)體，是目前已知的對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性最強(qiáng)的藥物，通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)5-HT的攝取，提高突觸間隙中5-HT濃度，發(fā)揮強(qiáng)效抗抑郁的作用[3]。且無(wú)同類藥物的中樞和外周抗膽堿能作用，更適合心臟病及老年患者。雖已有少量艾司西酞普蘭用于PSD的臨床報(bào)道，但多局限為評(píng)價(jià)臨床癥狀，也未區(qū)分腦卒中的分類，不能全面反映藥物的作用。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療12周后，與服用帕羅西汀的對(duì)照組相比，服用艾司西酞普蘭的觀察組患者觀察組抑郁痊愈率明顯提高，這也與該組SS-QOL量表中情緒評(píng)分明顯較高相一致。白樹新等[5]報(bào)道，服用艾司西酞普蘭8周的HAMD評(píng)分及臨床療效與帕羅西汀組均相近，可能與其用藥時(shí)間較短有關(guān)。本研究中用藥6周也未觀察到組間差異。觀察組治療12周時(shí)，血清BDNF含量明顯提高，與有關(guān)研究的結(jié)果相吻合[17-18]，鄧旭瑤等[18]論文同時(shí)指出，除BDNF外，艾司西酞普蘭對(duì)血清同型半胱氨酸、皮質(zhì)醇，神經(jīng)功能相關(guān)因子S100B 蛋白、髓鞘堿性蛋白(MBP)均有良好調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭可明顯提高抑郁模型動(dòng)物腦脊液及血清BDNF的含量[19]。同時(shí)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，表明其耐受性好，可作為抗抑郁藥的首選[20]。體外研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭可明顯促進(jìn)GDNF表達(dá)及釋放，并與β-抑制蛋白1有關(guān)[21]；但本研究未觀察到艾司西酞普蘭的類似作用，是否存在體內(nèi)外差異仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在腦卒中常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用艾司西酞普蘭，可明顯改善缺血性腦卒中患者的抑郁狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，其機(jī)制可能與提高血清BDNF有關(guān)。