郭鵬

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海 200071

肺癌是所有人類惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率增長最快的惡性腫瘤，在當(dāng)今社會嚴重威脅人類健康狀況和生命安全。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的資料顯示我國是全球肺癌的發(fā)病率和病死率最高的國家。近年來全世界圍繞肺癌的細胞代謝和免疫環(huán)境的相關(guān)研究逐漸成為了熱點，尤其是臨床上對于肺癌患者的生存狀態(tài)包括血脂代謝的研究報道逐漸增多，通過對肺癌患者血脂代謝的研究發(fā)現(xiàn)新的治療肺癌的方法和藥物是將來肺癌研究的重要領(lǐng)域。血脂主要是指由脂類、脂肪酸以及衍生物，是構(gòu)成人類生命體所必需物質(zhì)，而且生理功能十分重要。血脂一般指血漿中膽固醇（TC）、類脂（磷脂和類固醇等）與甘油三酯（TG）的總稱。血漿脂蛋白則是由載脂蛋白（Apo）和多種脂類（膽固醇、磷脂等）組成的分子復(fù)合物，離心后可將其分為5大類：高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中間密度脂蛋白 （IDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）以及乳糜微粒（CM）。因其理化性質(zhì)、代謝途徑不同，其生理功能也各有差異。

近年來大量的文獻和研究報道揭示惡性腫瘤患者體內(nèi)血脂水平的異常病理變化的原因是惡性腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展的過程中，由于癌細胞的快速過度增殖所引發(fā)的機體脂類物質(zhì)合成和其他代謝方面的異?；钴S。這些變化相應(yīng)地影響到惡性腫瘤患者體內(nèi)血脂及相關(guān)脂蛋白的生理代謝水平[1-2]，上述發(fā)生的血脂變化反向地進一步對腫瘤細胞的代謝和生長產(chǎn)生進一步的影響[3]。所以這些病理變化有可能作為腫瘤細胞惡變或患者長期預(yù)后的指標。該文擬對近年來國內(nèi)外對于肺癌患者血脂代謝水平的研究的相關(guān)文獻作一綜述。

1 血清膽固醇水平的研究

目前很多研究表明低膽固醇血癥可以增加癌癥的發(fā)生率[4]，國際上發(fā)表的多項研究均提示血清膽固醇水平與癌癥存在負相關(guān)關(guān)系，尤其是在肺癌患者。周圍環(huán)境的低濃度膽固醇有可能影響免疫細胞細胞膜的穩(wěn)定性進而減弱機體的自身防御機能，使總體免疫力下降而導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生。腫瘤細胞代謝研究的先驅(qū)MULLER于1930年第一次報道了白血病患者伴有低膽固醇血癥的現(xiàn)象。一般情況下，人類血漿中的膽固醇脂蛋白主要存在于低密度脂蛋白分子中，因此血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白與惡性腫瘤的關(guān)系引起了人們的注意。國外學(xué)者在2003年報道過肺癌、肝癌患者的血脂水平較健康人明顯降低[5-6]。尤其是血膽固醇水平較正常人群低。Fiorenza等[7]研究了肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤后發(fā)現(xiàn)，大部分惡性腫瘤患者的血脂代謝特征一般表現(xiàn)為血清膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均低于正常人。國內(nèi)學(xué)者黃愛本[8]等研究了600例肺癌患者的血脂代謝情況。該研究測定了600例肺癌患者血脂水平，結(jié)果顯示肺癌患者的血清膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均較對照組明顯減低，而兩組間血甘油三酯水平則無明顯差異?；熂笆中g(shù)后肺癌組患者，血膽固醇、低密度膽固醇、高密度膽固醇及甘油三脂水平均較化療前明顯升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。從而指出肺癌患者均存在低膽固醇血癥的傾向，通過化療、手術(shù)治療等手段則能提高血清膽固醇及低密度膽固醇的代謝水平。趙樹艷[9]對140例肺癌患者和50例健康人的對照研究提示肺癌患者血清總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平要低于對照組（P＜0.05）。吳麗美[10]等報道對133例肺癌患者化療前后的血清總膽固醇及甘油三脂變化和相關(guān)因素分析，并收集200例對照進行分析。結(jié)果顯示肺癌患者化療前總體血清總膽固醇偏低 （P<0.05），甘油三酯的水平無差異。隨化療周期的增加，血清總膽固醇明顯升高，與化療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。而化療后其值和對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，甘油三脂代謝水平化療前后變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。臨床相關(guān)因素對血清總膽固醇的影響較多，而血清甘油三脂變化僅與化療中使用激素有關(guān)。該研究認為肺癌患者血清總膽固醇較低，而隨化療次數(shù)增加其值亦逐漸升高，甘油三酯水平變化則不顯著。

也有國內(nèi)學(xué)者的研究不支持這一觀點，如俸家富等[11]肺癌的血清脂蛋白測定分析，顯示患者血清膽固醇較健康人的增高（P<0.001）。國內(nèi)學(xué)者譚樹芬[12]等報道了50例肺癌病人血脂水平的研究情況，與正常組對照，肺癌組血清甘油三脂和血清總膽固醇水平均升高，而肺癌組高密度脂蛋白膽固醇水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），低密度脂蛋白膽固醇水平略有升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2 血清甘油三酯水平的研究

大部分國內(nèi)外研究顯示肺癌患者的血清甘油三脂水平無特異性結(jié)果。比如解寶泉[13]等通過對202例老年肺癌（94例化療，109例未化療）與80例健康體檢者的對照研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組甘油三脂血清水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；肺癌未化療組血清甘油三脂與肺癌化療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；肺癌未化療組及肺癌化療組血清甘油三脂水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），該研究同時指出：不同病理類型肺癌患者的血清甘油三脂水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 血清脂蛋白水平的研究

研究者劉麗梅[14]發(fā)表了一項包括2015例患者和15 505例對照的Meta分析的研究報告。該Meta分析結(jié)果顯示，高密度脂蛋白膽固醇水平與肺癌發(fā)病相關(guān)。亞組分析結(jié)果顯示,不同臨床分級、不同病理類型、不同研究質(zhì)量評分、不同研究例數(shù)、吸煙以及亞洲地區(qū)肺癌的發(fā)病均與高密度脂蛋白膽固醇水平相關(guān)。從而說明高密度脂蛋白膽固醇水平與肺癌發(fā)病相關(guān)，低水平高密度脂蛋白膽固醇會增大肺癌的發(fā)生風(fēng)險。解寶泉[13]等通過對202例老年肺癌（94例化療，109例未化療）與80例健康體檢者的對照研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組患者總體血清低密度脂蛋白膽固醇含量均高于對照組（P<0.01）。

4 載脂蛋白水平的研究

國內(nèi)學(xué)者張波[15]等報道了156例肺癌患者血清載脂蛋白的研究情況，該研究包含肺癌患者男性99例、女57例，其中肺腺癌121例，肺鱗癌35例。研究發(fā)現(xiàn)這些肺癌患者當(dāng)中血清載脂蛋白A（APOA）的代謝水平與對照組60例正常人相比顯示為降低（P<0.01），而血清載脂蛋白 B（APOB）、脂蛋白 a（LP(a)）代謝水平則明顯增高（P<0.01），并隨肺腺癌患者Ⅰ~Ⅱ期至Ⅲ~Ⅳ期嚴重程度的增加而增高。該研究提示肺癌患者的血清脂蛋白水平可能能夠反應(yīng)肺癌患者的病理分期及預(yù)后，有進一步擴大樣本研究的意義。石薈等[16]通過對117例ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，血清Apo A-I水平低提示晚期NSCLC患者預(yù)后不良，Apo A-I可能是晚期NSCLC潛在的生物學(xué)標志物。單因素分析顯示：吸煙指數(shù)、治療前C反應(yīng)蛋白值、血白蛋白、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ECOG PS評分及治療前Apo A-I基線值均為影響患者預(yù)后的因素。Cox回歸多因素分析顯示,治療前C反應(yīng)蛋白值、臨床分期、ECOG PS評分及治療前Apo A-I基線值為影響患者預(yù)后的獨立危險因素。

5 游離脂肪酸水平（FFA）的研究

趙樹艷[9]等檢測140例肺癌患者和50例健康人作為對照組通過改良比色法測定血清游離脂肪酸；通過ROC曲線分析血清FFA用于輔助診斷肺腺癌可行性。結(jié)果顯示肺腺癌患者的血清游離脂肪酸平均代謝水平要高于其他細胞類型的肺癌組患者和對照組患者（P<0.05），而其他細胞類型肺癌組患者和對照組患者間則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；血清游離脂肪酸與肺腺癌患者的性別、腫瘤組織學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況和遠處轉(zhuǎn)移狀況均沒有關(guān)系。肺腺癌患者中部分血脂水平有異于健康人,FFA或可用于肺腺癌的輔助診斷。

6 討論

近年來的大量研究證明，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，為了滿足其快速增殖的生理需求，腫瘤細胞會盡最大能力獲取和消耗營養(yǎng)物質(zhì)來供給其快速生長所需要的大量營養(yǎng)物質(zhì)和能量。眾所周知血脂中的脂類在體內(nèi)的主要功能就是儲存能量，同時也是構(gòu)成細胞膜主要組成成分和細胞生理活動的重要信號分子，它與腫瘤的發(fā)生有十分密切的關(guān)系。部分研究報道顯示惡性腫瘤患者通常都存在著血脂代謝水平異常的病理現(xiàn)象。比如APOA和APOB的代謝異常通常是腫瘤發(fā)生的重要原因之一[17]。Fraunberger的[18]研究提示血清APOA和APOB代謝水平的變化與肺癌患者的病情發(fā)展程度和中長期預(yù)后相關(guān)，而且低膽固醇血癥常常是影響癌癥患者長期生存的危險信號。No某一項研究[6]表明血清APOA的降低，與APOB可不成比例的增高，引起APOA/APOB比值的降低，可能是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的重要因素。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)血清LP（a）與肺癌患者的分期有密切關(guān)系，并提示 LP（a）在肺癌發(fā)展過程中具有重要影響，建議臨床可以對肺癌患者血脂水平進行測定，以期早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。但事實上惡性腫瘤患者體內(nèi)血脂代謝水平異常的實際原因目前并不明確，可能的原因目前認為是腫瘤細胞的過度增殖會消耗大量的脂質(zhì)，進而導(dǎo)致血液中脂質(zhì)水平的相應(yīng)下降，而腫瘤患者在接受手術(shù)治療或化療后會出現(xiàn)血脂水平有所上升[8]也能證實這一理論。如Chi等[20]就研究發(fā)現(xiàn)了高密度脂蛋白膽固醇可作為非小細胞肺癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子。

綜上所述，通過對于肺癌患者的大量研究，血脂代謝紊亂是肺癌患者最為顯著的臨床特征之一，而其中大部分的研究指出低膽固醇血癥、低脂蛋白血癥、低載脂蛋白血癥是肺癌患者常見的血脂代謝異常表現(xiàn)。但是目前仍然缺乏大樣本的研究來證實脂質(zhì)代謝與肺癌發(fā)病的確切關(guān)聯(lián)，同時缺乏相關(guān)的細胞實驗和動物實驗數(shù)據(jù)，無法從分子基因水平解釋肺癌細胞對于周圍環(huán)境脂質(zhì)水平的影響途徑和肺癌細胞的脂質(zhì)代謝特點，進一步的研究可能需要更深層次的分子研究，以獲得抑制肺癌細胞增殖的方法和藥物。