丁 煜,王 寧,王 晨,段黃琪,沈海波,齊 雋

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科,上海 200092)

我們體內(nèi)的微生物通常被稱(chēng)為“被遺忘的機(jī)關(guān)”,擁有超過(guò)我們自己的基因組100多倍的元基因組,并對(duì)人體健康起到重要作用。認(rèn)識(shí)到微生物在人類(lèi)健康中的重要性,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)啟動(dòng)了人類(lèi)微生物組織計(jì)劃(human microbiome project,HMP)。HMP研究已經(jīng)清楚表明,各解剖部位的微生物群體與多種多樣的人類(lèi)健康和疾病狀態(tài)相關(guān)。然而,最初的HMP研究中沒(méi)有納入人類(lèi)尿路,與其他人類(lèi)黏膜表面細(xì)菌物種的多樣性相反,尿路通常被認(rèn)為是“無(wú)菌”的,這可能是由于常規(guī)尿液細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)局限所致。隨著下一代測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用,最近的研究表明,泌尿道存在獨(dú)特的尿液微生物群,對(duì)泌尿系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵作用[1]。在這篇綜述中,我們討論了尿路細(xì)菌微生物可能導(dǎo)致癌變的作用,同時(shí)通過(guò)相關(guān)基礎(chǔ)臨床研究回顧尿液微生物與泌尿系統(tǒng)腫瘤相互作用的研究進(jìn)展,特別專(zhuān)注于微生物與宿主相互作用的效應(yīng)機(jī)制和治療前景。

1 16S rRNA基因測(cè)序及尿液微生物

微生物由細(xì)菌、古細(xì)菌、病毒和真菌組成,主要發(fā)現(xiàn)于胃腸道,也存在于皮膚,上呼吸道和泌尿生殖道等。然而曾經(jīng)被認(rèn)為是無(wú)菌的其他組織,如腦,乳腺,胎盤(pán)和尿道,也具有獨(dú)特的細(xì)菌群落[2-5]。傳統(tǒng)上,尿細(xì)菌培養(yǎng)用于分離和鑒定參與泌尿道感染發(fā)展的病原體,例如需氧、快速生長(zhǎng)的細(xì)菌微生物,如大腸桿菌和糞腸球菌[6]。相反,慢生長(zhǎng)的、厭氧的或在合成培養(yǎng)基上不易生長(zhǎng)的微生物,如棒狀桿菌、乳桿菌和解脲支原體很少?gòu)哪虻乐蟹蛛x,因?yàn)槌Ｒ?guī)培養(yǎng)技術(shù)不是為了支持這些微生物屬的生長(zhǎng)而設(shè)計(jì)的。然而,使用先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)之后,這些細(xì)菌微生物在多個(gè)研究中已被確定為尿微生物群的成員[7-9]。

16S rRNA基因序列由于其關(guān)鍵細(xì)胞作用的結(jié)果,是高度保守的。然而在基因內(nèi),一些延伸可以演化,成為可以測(cè)量進(jìn)化距離的超可變區(qū)域,從而有了系統(tǒng)進(jìn)化相關(guān)性。16S rRNA基因的所有九個(gè)已知的高變區(qū)(V1～V9)含有足夠的多態(tài)性,因此對(duì)一個(gè)V區(qū)進(jìn)行測(cè)序通常足以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的分型分類(lèi)[10]。16S rRNA基因測(cè)序的一個(gè)限制是它不能區(qū)分活細(xì)菌和死細(xì)菌或細(xì)菌DNA片段。HILT等[11]通過(guò)擴(kuò)大培養(yǎng)條件超越常規(guī)使用細(xì)菌分離尿液的方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。用這種培養(yǎng)方法,使用傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)的65個(gè)樣品中有80%的培養(yǎng)物(其中92%為培養(yǎng)陰性，即<103CFU/mL)生長(zhǎng)細(xì)菌。這些發(fā)現(xiàn)與其高通量測(cè)序結(jié)果的比較表明,通過(guò)16S rRNA基因測(cè)序在尿微生物群中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)細(xì)菌確實(shí)存活。

超深度焦磷酸測(cè)序揭示了健康個(gè)體尿液中(相對(duì))最豐富的細(xì)菌分類(lèi)群：乳桿菌屬、棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬、普羅前科菌屬、加德納菌屬和鏈球菌屬,健康的尿液微生物群的特征在于乳酸桿菌在女性和棒狀桿菌在男性中的優(yōu)勢(shì)[9,12]。同時(shí)女性樣本比男性更多樣化,一項(xiàng)尿液調(diào)查數(shù)據(jù)(用作膀胱微生物的代表)顯示,相比于男性的樣品(1至8屬),來(lái)自女性(6至36屬)的樣品中存在更多的非均質(zhì)的細(xì)菌屬混合物[13]。雖然中期尿液分析證實(shí)了核心微生物細(xì)菌的存在,但核心細(xì)菌數(shù)量,以及其他細(xì)菌的占有率,在不同年齡組中都是多變的,這一觀察結(jié)果在泌尿道中比在腸道微生物中更顯著。例如,Jonquetella屬、微單胞菌屬、紫單胞菌科Proteiniphilum屬和Saccharofermentans屬主要存在于70歲以上的老年人[13]。

2 尿路微生物與前列腺癌

前列腺癌(prostatecancer,PCa),是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤,是全世界范圍內(nèi)的一個(gè)重要的公共問(wèn)題。相關(guān)數(shù)據(jù)表明,2010年以來(lái),前列腺癌成為美國(guó)男性發(fā)病率第一的腫瘤,死亡率僅次于肺癌,2017年美國(guó)估計(jì)有161 360例新病例[14]。中國(guó)前列腺癌的發(fā)病率雖低于西方國(guó)家,但近年來(lái)其發(fā)病率和死亡率均上升明顯,已經(jīng)成為嚴(yán)重影響我國(guó)男性生命健康的腫瘤之一,估計(jì)前列腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為16%[15],飲食、生活方式和遺傳因素都是既定的風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.1 前列腺癌相關(guān)的微生物組改變

2.1.1尿液微生物組 尿路微生物組的發(fā)現(xiàn)對(duì)于前列腺病理生理學(xué)具有重要意義,因?yàn)樗鼈冊(cè)诮馄蕦W(xué)上接近。在一項(xiàng)13個(gè)前列腺癌患者與21個(gè)前列腺增生患者的尿液、前列腺液檢查(examination of prostatic secretion,EPS)、精液中微生物細(xì)菌的對(duì)照研究中表明,與BPH組相比,前列腺癌組尿液中的擬桿菌綱,α變形菌綱,厚壁菌門(mén)細(xì)菌,毛螺旋菌科,丙酸桿菌亞目Propionicimonas,鞘脂單胞菌屬和蒼白桿菌屬的數(shù)量顯著增加,并且優(yōu)桿菌屬和紅螺菌科Defluviicoccus的數(shù)量減少。同時(shí)前列腺癌組中大腸埃希菌的數(shù)量在尿液中顯著降低,在EPS和精液中增加；腸球菌在精液中數(shù)量顯著增加,而尿液和EPS幾乎沒(méi)有變化[16]。在這些菌群中,α變形菌綱的增加可能與前列腺癌患者中所見(jiàn)的前列腺的感染和炎癥有關(guān)；厚壁菌門(mén)細(xì)菌參與能量再吸收和肥胖[17]；Propionicimonas屬于丙酸桿菌亞目,它是前列腺炎患者EPS中主要的厭氧菌；蒼白桿菌屬是一種機(jī)會(huì)性病原體,其數(shù)量越多代表患者的免疫功能障礙越嚴(yán)重。另一項(xiàng)包括66名前列腺癌患者和63名活檢良性的患者尿液分析研究發(fā)現(xiàn)了一組聚集的細(xì)菌物種,它們比群集外的細(xì)菌更多比例的存在于癌癥樣本中,該簇包含物種鏈球菌屬Anginosus,消化鏈球菌科Anaerococcuslactolyticus和Anaerococcusobesiensis,放線(xiàn)棒菌屬Schaalii,放線(xiàn)菌科Varibaculumcambriense以及丙酸桿菌科Propionimicrobiumlymphophilum。幾乎所有這些物種都被認(rèn)為是泌尿生殖系統(tǒng)感染的致病因素,包括前列腺炎,細(xì)菌性陰道炎和尿路感染[18]。

2.1.2胃腸微生物組 以往研究非常多的胃腸微生物也可能通過(guò)代謝影響從而在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮潛在作用。一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照試點(diǎn)研究比較了8名良性前列腺疾病患者與12名局限性前列腺癌患者的糞便,結(jié)果顯示在PCa病例中觀察到較高的相對(duì)豐度的芽孢桿菌,在良性對(duì)照中觀察到梭菌科Faecalibacteriumprausnitzii和優(yōu)桿菌屬Eubacteriumrectale具有較高的相對(duì)豐度。在遺傳、酶和途徑豐度方面,組間也觀察到顯著差異[19]。F.prausnitzii和E.rectale都是丁酸鹽的生產(chǎn)者,丁酸鹽抗腫瘤發(fā)生特性的研究已經(jīng)通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制增殖,以及體外模型中增加的細(xì)胞分化來(lái)證明其效果。相應(yīng)地,體內(nèi)研究已經(jīng)證明丁酸鹽能通過(guò)降低纖溶酶原活性水平以及促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)減少來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤作用[20-21]。

2.1.3前列腺組織中微生物組 在組織中主要由痤瘡丙酸桿菌組成的丙酸桿菌屬也因其促炎癥性、與PCa密切的相關(guān)性而成為近期熱點(diǎn)。一項(xiàng)在16例根治性前列腺切除術(shù)標(biāo)本上評(píng)估腫瘤、癌旁組織和非腫瘤組織的微生物組學(xué)特征的研究顯示在腫瘤/腫瘤周?chē)头悄[瘤前列腺標(biāo)本中特定微生物群體存在顯著差異：乳桿菌目、鏈球菌科、鏈球菌屬在非腫瘤組織上表現(xiàn)更多而葡萄球菌科、葡萄球菌屬在腫瘤/腫瘤周?chē)M織中表現(xiàn)更多；最重要的是同時(shí)在3種組織的所有屬中,丙酸菌屬都是最豐富的[22]。在另1項(xiàng)100例前列腺癌患者及50例前列腺活檢良性的患者對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn),痤瘡丙酸桿菌在男性前列腺癌中較之對(duì)照組更常見(jiàn)。在多變量分析中,調(diào)整年齡、手術(shù)日歷年和吸煙狀況后,痤瘡丙酸桿菌數(shù)量多的男性患前列腺癌的幾率增加4倍。研究人員已經(jīng)從前列腺組織標(biāo)本中培養(yǎng)出與人類(lèi)皮膚痤瘡丙酸桿菌相關(guān)的促炎微生物,并且已經(jīng)顯示其在人類(lèi)和動(dòng)物模型中與前列腺炎有關(guān)?；诩?xì)胞的實(shí)驗(yàn)里,痤瘡丙酸桿菌分離株與前列腺細(xì)胞系PNT1A共培養(yǎng),觀察到感染細(xì)胞中細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子/趨化因子分泌增加[23]。最近,KASIMATIS等[24]報(bào)道,與尋常痤瘡相關(guān)的痤瘡丙酸桿菌菌株含有質(zhì)粒,而質(zhì)粒含有幾個(gè)毒力相關(guān)基因。這些研究都進(jìn)一步支持痤瘡丙酸桿菌感染作為前列腺癌發(fā)展的促成因素的生物合理性。

2.2 促炎癥微生物及微生物菌群失調(diào)的促前列腺癌作用SIMONS等[25]模仿典型的人類(lèi)前列腺感染,逆行尿道滴注一種從患有慢性前列腺炎的患者的前列腺液中分離的B1克隆組大腸桿菌菌株(anE.colistrain of the B1 clonal group isolated from the expressed prostatic secretion of a patient with chronic prostatitis,CP1),在前列腺癌Hi-Myc小鼠模型中的CP1感染加劇了侵襲性前列腺腺癌的發(fā)展,其中70%以上的小鼠在4.5個(gè)月齡時(shí)患有癌癥,此項(xiàng)研究證明了前列腺炎癥能促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展?？股氐氖褂靡矔?huì)改變?nèi)梭w內(nèi)的微生物細(xì)菌微環(huán)境,從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展,一項(xiàng)研究表明對(duì)于尿路腫瘤,使用青霉素、喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)藥物和四環(huán)素類(lèi)藥物對(duì)前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略有增加,對(duì)于>5個(gè)療程的青霉素,OR為1.2(95%CI為1.1～1.3)[26]。此外,研究人員已經(jīng)證明胃腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)會(huì)增加前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[27]。同時(shí)一項(xiàng)美國(guó)東南部的研究中40名前列腺癌患者被隨機(jī)分配,并予以不同飲食,其結(jié)果表明不同的攝入食物與不同腸道微生物菌群正相關(guān),并且在基線(xiàn)時(shí),變形菌門(mén)(中位數(shù)0.06,四分距范圍0.01～0.16)豐富,其中四目與Gleason評(píng)分(Gleason score,GS)總和正相關(guān)。GS總和與梭菌屬(r=0.579;P=0.005)以及Blautia(r=0.425,P=0.049)有關(guān)[28]。

2.3 免疫學(xué)上的冷腫瘤及微生物在前列腺癌免疫治療中的作用迄今為止,盡管在其他實(shí)體瘤(如黑色素瘤)中取得了有希望的進(jìn)展,但免疫療法在前列腺癌患者中顯示出很小的治療益處。在前列腺癌中,基于免疫接種和基于免疫檢查點(diǎn)阻斷的免疫治療策略都觀察到有限的治療效果[29-31]。對(duì)前列腺癌免疫治療缺乏臨床反應(yīng)的最主要原因可能是低突變負(fù)荷和/或低腫瘤新抗原負(fù)荷導(dǎo)致前列腺癌的低免疫原性以及存在替代檢查點(diǎn)或免疫逃逸途徑。前列腺癌的治療如去勢(shì)、盆腔放療等可能改變腸道微生物菌群[32]從而影響免疫治療。目前來(lái)說(shuō),與免疫學(xué)上的“熱”癌癥如黑素瘤和膀胱癌相比,前列腺癌中由于抗腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的缺乏(可能由于低突變負(fù)擔(dān))被認(rèn)為是“冷”癌癥。另外在病理上由于前列腺癌傾向于在良性腺體之間滲透,因此定義前列腺癌中的腫瘤邊緣或腫瘤周?chē)鷧^(qū)域通常是困難的[33]。

近年來(lái)的一些研究已經(jīng)證明腸道微生物群對(duì)于諸如環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑化療以及CTLA4阻斷和抗PDL1免疫療法的治療功效是必不可少的。通過(guò)抗生素治療或衍生無(wú)特定病原體和/或無(wú)菌動(dòng)物根除共生腸道菌群消除了這些藥物的治療功效[34-36]。因此人為地改變腸道微生物群能提升一些抗腫瘤免疫治療的療效,例如在小鼠黑色素瘤模型中抗PDL1免疫治療的效果可以通過(guò)在開(kāi)始治療前給動(dòng)物喂養(yǎng)雙歧桿菌特定菌株得到加強(qiáng)[37]；另一項(xiàng)研究中,將富集擬桿菌屬微生物細(xì)菌的小鼠糞便移植到無(wú)菌小鼠中,與對(duì)照組相比,其糞便中脆弱擬桿菌的糞便豐度更多并在CTLA4阻斷后減小了腫瘤大小[34]。雖然目前在前列腺癌中還沒(méi)有關(guān)于胃腸道微生物群與免疫療法反應(yīng)之間相互作用的數(shù)據(jù),但是隨著未來(lái)的研究的深入,胃腸道微生物對(duì)前列腺癌的免疫治療的影響及機(jī)制肯定能被挖掘發(fā)現(xiàn)。

3 尿路微生物與膀胱癌

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤,在我國(guó)近年來(lái)膀胱癌的發(fā)病率和病死率逐漸上升,且中國(guó)男性膀胱癌死亡率(3.89/105)是女性(1.34/105)的2.9倍[38]。其中尿路上皮癌(urothelial bladder cancer,UBC)是最多見(jiàn)的病理類(lèi)型,其已知的最重要的危險(xiǎn)因素是吸煙和各種職業(yè)暴露,血吸蟲(chóng)感染與慢性炎癥與膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)。根據(jù)腫瘤的分期標(biāo)準(zhǔn),可把膀胱癌分為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)和非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC),初診患者中約70%為NMIBC,約30%為MIBC。男性的膀胱癌發(fā)病率是女性的2～5倍,其差異長(zhǎng)期以來(lái)被解釋是男性吸煙率更高,但是相較于肺癌,女性吸煙的增加并沒(méi)有導(dǎo)致膀胱癌的顯著增加。隨著近年來(lái)對(duì)微生物與癌變機(jī)制的不斷深入認(rèn)識(shí)、發(fā)現(xiàn)尿微生物群的存在,以及男性和女性尿微生物群之間存在顯著差異使我們重新考慮膀胱癌的預(yù)防和危險(xiǎn)因素。

3.1 膀胱癌相關(guān)的微生物改變細(xì)菌微生物能夠與許多環(huán)境毒素相互作用,如重金屬、多環(huán)芳烴、農(nóng)藥、赭曲霉毒素、塑料單體和有機(jī)化合物。在通過(guò)腎臟過(guò)濾從血液中除去某些毒素之后,它們?cè)诎螂變?nèi)的儲(chǔ)存提供了足夠的時(shí)間使尿微生物群與這些化合物相互作用和改變,這種“代謝”可以增加或減少可能由這些毒素引起的疾病的風(fēng)險(xiǎn),包括認(rèn)知功能障礙,腎臟病理甚至是尿路系統(tǒng)癌癥[39]。一項(xiàng)研究使用454測(cè)序技術(shù)對(duì)來(lái)自健康個(gè)體(n=6)和尿路上皮癌患者(n=8)的尿標(biāo)本進(jìn)行了微生物研究,大多數(shù)正常樣本中鏈球菌豐度接近零(0～0.017),但在8個(gè)癌癥樣本中的5個(gè)(0.12～0.31)顯著升高。在鏈球菌豐度低的2個(gè)癌癥樣品中(2/3)假單胞菌屬或嗜球菌屬是最豐富的屬[40]。2017年P(guān)OPOVIC等[41]對(duì)比了12名膀胱癌男性患者與11名健康男性的尿液微生物分析,在膀胱癌組中鑒定了一種顯著豐富的屬于梭桿菌屬的操作分類(lèi)單元(operational taxonomic units,OTU),而韋榮氏菌屬,鏈球菌屬和棒狀桿菌屬的3種OTU在健康的尿液中更豐富。2017年的另一項(xiàng)抗生素使用對(duì)癌癥形成風(fēng)險(xiǎn)的研究表明,在沒(méi)有膀胱過(guò)度感染的患者中,當(dāng)青霉素和磺胺類(lèi)藥物的處方數(shù)分別達(dá)到1.3(95%CI:1.1～1.5)和2.0(95%CI:1.1～3.4)時(shí),癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。在曾接受過(guò)膀胱感染的患者中,接觸>5個(gè)療程的青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)患者的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高,其中校正比值比(adjusted odds ratio,AOR)分別為1.4(95%CI:0.7～2.6)和2.1(95%CI:0.5～8.1)[26]。這些結(jié)果表明尿路上皮癌可能與尿路改變的微生物群有關(guān)。

3.2 血吸蟲(chóng)相關(guān)膀胱癌血吸蟲(chóng)病屬于由血吸蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)引起的被忽視的熱帶病,在貧困地區(qū)普遍存在,且針對(duì)血吸蟲(chóng)病的治療選擇僅限于吡喹酮。在血吸蟲(chóng)中,比起曼氏血吸蟲(chóng)和日本血吸蟲(chóng),埃及血吸蟲(chóng)更容易引起膀胱病理改變[42-43]。泌尿生殖系統(tǒng)血吸蟲(chóng)感染有助于膀胱癌的發(fā)生,但其具體機(jī)制還未完全清楚,通常我們認(rèn)為血吸蟲(chóng)感染導(dǎo)致卵子在膀胱壁中沉積從而引起的損傷以及尿路上皮慢性炎癥對(duì)膀胱癌的發(fā)生發(fā)展有很大影響[44-45],血吸蟲(chóng)感染相關(guān)的微生物組生態(tài)失調(diào)近年來(lái)也被認(rèn)為是一個(gè)可能的危險(xiǎn)因素。JENKINS等[46]發(fā)現(xiàn)與未感染的小鼠相比,曼氏血吸蟲(chóng)感染的小鼠腸道微生物群中疣微菌(Verrucomicrobia)門(mén)中的Akkermansiamuciniphila和乳酸桿菌明顯增加。最近的一項(xiàng)對(duì)泌尿生殖系血吸蟲(chóng)病患者尿液微生物組的研究則表明,埃及血吸蟲(chóng)感染組和未感染組之間的微生物群落存在差異[47]。未來(lái)還需要更多的數(shù)據(jù)及樣本來(lái)確定血吸蟲(chóng)感染相關(guān)的微生物變化與膀胱癌發(fā)生之間的詳細(xì)關(guān)聯(lián)。

3.3 卡介苗在膀胱癌治療中的應(yīng)用卡介苗(bacillus calmette-guerin,BCG)是正式的一種預(yù)防結(jié)核病的疫苗,在膀胱中它是一種分枝桿菌,也可以看做是一種放線(xiàn)菌。雖然BCG灌注仍然被認(rèn)為是膀胱腫瘤經(jīng)尿道切除術(shù)后最有效的無(wú)創(chuàng)治療方法,但相當(dāng)一部分患者確實(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā),因此許多工作集中在改善BCG治療尿路上皮癌療效的策略上。一些研究者單獨(dú)使用免疫刺激/細(xì)胞因子(CpG寡脫氧核苷酸、BAMLET、IFNa2b等)或與BCG共同施用,來(lái)比較二者治療效果差別,但是其結(jié)果不一[48-50],之后轉(zhuǎn)基因及重組BCG作為替代方法被廣泛開(kāi)發(fā)[51-52]。2016年的一項(xiàng)研究則從免疫記憶的角度發(fā)現(xiàn),動(dòng)物試驗(yàn)中在開(kāi)始原位腫瘤攻擊之前用BCG進(jìn)行疫苗接種改善了膀胱內(nèi)BCG治療的反應(yīng)；更重要的是,對(duì)臨床資料的分析顯示預(yù)先存在BCG免疫的患者在BCG免疫治療后具有更大的獲得無(wú)復(fù)發(fā)存活的可能性[53]。有趣的是,STEDMAN等[54]最新的研究發(fā)現(xiàn)歐洲獾糞便中分離的12個(gè)乳酸菌對(duì)BCG具有顯著的抑制活性,并在人巨噬細(xì)胞分析中影響B(tài)CG介導(dǎo)的免疫激活,由此我們可以假設(shè),BCG灌注的療效也可能與腸道以及尿路菌群有緊密的關(guān)聯(lián),而這也有待進(jìn)一步的研究來(lái)證明。

3.4 微生物組織可能在預(yù)防復(fù)發(fā)性淺層膀胱癌中發(fā)揮作用雖然罕見(jiàn),BCG治療還是會(huì)有危及生命的不良反應(yīng),例如,0.4%的患者發(fā)展為BCG膿毒癥,因此研究成為替代方案治療是有必要的[55]。在其他暴露的黏膜部位,例如腸道或口腔活動(dòng)中,共生細(xì)菌在維持宿主體內(nèi)平衡方面是必不可少的,有趣的是在2013年,一個(gè)研究小組表明乳酸桿菌L.iners比來(lái)自陰道樣品或益生菌的其他乳桿菌擁有對(duì)纖連蛋白更強(qiáng)的親和力[56],并且在小鼠中干酪乳桿菌減少了可移植膀胱腫瘤和肺轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)[57]。在體內(nèi)研究中一項(xiàng)138例原發(fā)性膀胱腫瘤患者的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道,每日口服給予冷凍干燥的干酪乳桿菌Shirota1年可以有效降低膀胱癌在經(jīng)尿道電切除腫瘤后復(fù)發(fā)[58]。另外一項(xiàng)多中心,前瞻性,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入207例患者,表明患者口服1年干酪乳桿菌聯(lián)合經(jīng)尿道表柔比星灌注(3個(gè)月)治療和僅僅表柔比星灌注組相比,3年時(shí)的膀胱癌復(fù)發(fā)率顯著降低,盡管組間總生存率沒(méi)有差異[59]。除了降低膀胱癌復(fù)發(fā)的幾率,一項(xiàng)180例患者和445例基于健康人群對(duì)照組的病例對(duì)照研究顯示,常規(guī)(每周1～2次)益生菌攝入降低了健康人群的UBC風(fēng)險(xiǎn)[60]。不僅是干酪乳桿菌對(duì)膀胱癌有療效,我們還知道共生細(xì)菌可以很容易地結(jié)合幾種被認(rèn)為與膀胱癌有關(guān)的化合物,如鎘,其他重金屬和殺蟲(chóng)劑[61]。合理有選擇性地使用益生菌、促進(jìn)或消耗本地膀胱微生物組合的策略在未來(lái)可能會(huì)用于改善UBC治療的療效。

3.5 微生物組作為膀胱癌生物標(biāo)志物及靶向治療選擇微生物除了與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián),特定的微生物組還能作為診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。在最近的一項(xiàng)31名膀胱癌男性患者與18名健康男性的尿液對(duì)比研究中,復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者的微生物群組成與復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低的患者有顯著差異,且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高以及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高組別中各有6個(gè)特異性屬[62]。同時(shí)微生物組在調(diào)節(jié)對(duì)癌癥治療的反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用,包括免疫療法[63]。ZITVOGEL等[64]報(bào)道微生物組可能影響PD-L1阻斷的治療效果,因此特定的微生物組還具備著免疫藥劑靶向治療的潛在選擇。

4 其他泌尿系統(tǒng)腫瘤

目前尿路微生物與其他泌尿系統(tǒng)腫瘤例如腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、陰莖癌等的相關(guān)性研究還沒(méi)有開(kāi)展很多,還有待更多的基礎(chǔ)及臨床研究來(lái)確定其關(guān)聯(lián)性是否如前列腺癌及膀胱癌一樣密切。

5 總結(jié)與展望

即使在一度被認(rèn)為是無(wú)菌的泌尿系統(tǒng),細(xì)菌微生物也無(wú)處不在。大量研究已經(jīng)證實(shí)了泌尿系統(tǒng)腫瘤,特別是前列腺癌及膀胱癌,與尿路細(xì)菌微生物之間存在關(guān)聯(lián)。然而,就目前而言,泌尿系統(tǒng)腫瘤及尿路細(xì)菌微生物之間的具體相關(guān)性機(jī)制尚未完全清楚,我們?nèi)孕枰M(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)確定這些特定細(xì)菌微生物的作用及其作為新生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的潛力,為泌尿系統(tǒng)腫瘤的預(yù)防及治療提供新的方向及手段。