王威，汪文靖，吳學群，楊珉，蔡曙洲

膠質(zhì)瘤是臨床常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，具有惡性程度高、浸潤性生長的特點。手術(shù)切除仍是目前治療膠質(zhì)瘤的首選方式，但是由于膠質(zhì)瘤浸潤性生長的特點，腫瘤病灶的邊界不清、手術(shù)難以徹底切除病灶，術(shù)后腫瘤復發(fā)的風險較高[1-2]。術(shù)后放療是殺傷殘留膠質(zhì)瘤、預防膠質(zhì)瘤復發(fā)的常用輔助治療手段，其中調(diào)強放療具有定位精確的特點，能夠?qū)⒎暖焺┝考性诓≡罹植浚仍鰪娏朔暖煂δz質(zhì)瘤的殺傷作用、又最大限度地降低了周圍正常組織的輻射劑量。但是，由于膠質(zhì)瘤對放療的敏感性較差，術(shù)后單純依靠調(diào)強放療對膠質(zhì)瘤復發(fā)的預防價值有限[3]。近年來關(guān)于膠質(zhì)瘤的研究認為，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)高表達是促進腫瘤浸潤性生長的重要因素，靶向VEGF的藥物貝伐珠單抗能夠特異性拮抗VEGF的生物學功能。現(xiàn)觀察貝伐珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年5月—2013年7月湖北省孝感市中心醫(yī)院神經(jīng)外科診治膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留患者68例作為研究對象，均伴典型頭痛嘔吐、視力減退等臨床表現(xiàn)，且明確診斷為膠質(zhì)瘤并接受手術(shù)切除治療，病理分級Ⅲ～Ⅳ級，術(shù)后2～4周開始進行放化療；排除存在放化療禁忌證的患者。68例膠質(zhì)瘤患者采用隨機數(shù)字表法分為2組，每組34例。觀察組：男18例，女16例，年齡25～62(37.7±5.8)歲；病理分級：Ⅲ級19例，Ⅳ級15例；對照組：男17例，女17例，年齡23～64(37.1±5.2)歲；病理分級：Ⅲ級18例，Ⅳ級16例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，全部患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均于術(shù)后2～4周時開始進行調(diào)強放療，通過核磁共振(株式會社日立醫(yī)療器械，型號Airis-II)檢查確認殘留病灶的位置，勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)、臨床靶區(qū)(CTV)、計劃靶區(qū)(PTV)，CTV1為GTV向外1.0～1.5 cm，CTV2為GTV向外2.5～3.0 cm，PTV1和PTV2分別為CTV1和CTV2向外0.3 cm；放療劑量：CTV≥64 Gy、PTV1≥60 Gy、PTV2≥50 Gy。觀察組患者在調(diào)強放療的基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗5～10 mg/kg加入生理鹽水500 ml中靜脈滴注，每2～3周重復1次，治療3個月。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 近期療效判定 放療結(jié)束后3個月時，進行增強MR檢查并對近期療效進行評價[4]：(1)腫瘤病灶完全消失且持續(xù)超過4周為完全緩解(CR)；(2)腫瘤最大垂直兩徑的乘積較治療前縮小50%以上且持續(xù)超過4周為部分緩解(PR)；(3)腫瘤最大垂直兩徑的乘積較治療前縮小50%以下或增大不足25%為穩(wěn)定(NC)；(4)腫瘤最大垂直兩徑的乘積較治療前增大25%以上為進展(PD)。CR和PR所占比例為臨床緩解率(RR)、CR、PR、SD所占比例為臨床控制率(DCR)。

1.3.2 血清腫瘤標志物檢測 放療結(jié)束后3個月時，采集2組患者的晨起空腹肘靜脈血2.0 ml，室溫靜置后自然凝血，低速離心機(長沙易達儀器有限公司，型號TDZ5M)3 000 r/min離心20 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒操作說明測定白細胞介素-2(IL-2)、IL-6、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)的含量。酶聯(lián)免疫試劑盒購自美國sigma公司，貨號分別為MD827、LA816、ND526、KQ517。

1.3.3 遠期生存率 自手術(shù)之日起，至2016年12月截止，隨訪患者1年、2年、3年的生存率并計算中位生存時間。

1.3.4 不良反應及并發(fā)癥觀察 治療期間，記錄2組患者的惡心嘔吐、皮膚破潰等不良反應發(fā)生情況，以及骨髓抑制、全身感染等嚴重并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 觀察組患者的RR、DCR均高于對照組 (P<0.05)，見表1。

2.2 血清腫瘤標志物比較 與治療前比較，治療后3個月2組患者血清IL-2、IL-6、VEGF、EGF含量均降低，且觀察組低于對照組(P均<0.05)，見表2。

2.3 遠期生存率及中位生存時間 手術(shù)后1年、2年、3年時，觀察組患者的生存率、中位生存時間均高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應及并發(fā)癥 治療期間，對照組患者并未出現(xiàn)明顯不良反應及并發(fā)癥；觀察組患者出現(xiàn)惡性嘔吐1例，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)治療。2組患者治療期間不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

浸潤性生長是腦膠質(zhì)瘤最突出的生物學行為，其浸潤性生長的方式包括沿腦白質(zhì)髓鞘纖維浸潤、沿神經(jīng)細胞浸潤、沿血管組織浸潤。膠質(zhì)瘤向周圍組織的浸潤會使得病灶失去明顯的界限，進而給手術(shù)切除帶來極大的難度。雖然手術(shù)切除仍是臨床上治療腦膠質(zhì)瘤的首選，但是受到腫瘤浸潤性生長的影響，病灶難以徹底清除，殘留的病灶會成為術(shù)后復發(fā)的生物學基礎(chǔ)。高級別膠質(zhì)瘤以及深部膠質(zhì)瘤的復發(fā)率達到100%。術(shù)后放療是清除殘留膠質(zhì)瘤病灶、預防復發(fā)的常規(guī)手段，其中調(diào)強放療能夠?qū)⒎派渚€集中在復發(fā)病灶內(nèi)并有效殺傷膠質(zhì)瘤細胞。但是，膠質(zhì)瘤對放療的敏感性較差，單純依靠術(shù)后調(diào)強放療對膠質(zhì)瘤殘留病灶的清除效果并不理想，術(shù)后遠期的復發(fā)率仍較高[5-7]。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

表2 2組患者血清中腫瘤標志物含量的比較

表3 2組患者的遠期生存率及中位生存時間比較

近年來關(guān)于腦膠質(zhì)瘤發(fā)病分子機制的研究認為，VEGF所介導的血管新生過程是造成膠質(zhì)瘤病情發(fā)展變化的重要環(huán)節(jié)。膠質(zhì)瘤病灶內(nèi)VEGF的表達水平顯著升高，與其受體VEGFR結(jié)合后能夠介導病灶內(nèi)血管生成，進而驅(qū)動膠質(zhì)細胞的浸潤性生長[8-9]。貝伐珠單抗是特異性拮抗VEGF的靶向藥物，能夠與VEGF結(jié)合并拮抗其促進血管新生的生物學效應。已有研究報道，貝伐珠單抗用于復發(fā)性膠質(zhì)瘤的治療具有積極價值[10-11]。為了明確貝伐珠單抗用于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后治療的價值，本研究首先對貝伐珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的整體療效進行了評估，觀察組患者的整體療效以及臨床緩解率、臨床控制率均顯著優(yōu)于對照組。進一步對遠期生成情況的隨訪發(fā)現(xiàn)：觀察組患者的1年、2年、3年生存率以及中位生存時間均較對照組患者更為理想。這就說明貝伐珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療能夠改善腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留病灶的治療效果，有助于更為徹底地清除病灶，延長患者的生存時間。這主要與貝伐珠單抗特異性抑制VEGF的作用直接相關(guān)，在調(diào)強放療殺滅局部腫瘤活性的同時有效抑制腫瘤細胞的血供及氧供，可進一步降低腫瘤負荷、促進腫瘤細胞凋亡，這也是患者近期及遠期治療結(jié)局得到優(yōu)化的最根本原因。

在腦膠質(zhì)瘤的病情進展過程中，病灶內(nèi)VEGF的高表達是造成腫瘤細胞浸潤性生長的重要分子[12-13]。VEGF能夠作用于內(nèi)皮細胞并促進其增殖，進而誘導新生血管的形成；EGF則能直接作用于腫瘤細胞并促進其增殖、造成瘤病灶生長[14-15]。IL-2和IL-6是對腫瘤細胞增殖、遷移以及血管內(nèi)皮細胞的生長均有促進作用的細胞因子[16-18]。病灶局部大量產(chǎn)生的IL-2、IL-6、VEGF、EGF能夠釋放進入血液循環(huán)。為了明確貝伐珠單抗對膠質(zhì)瘤殘留病灶的殺傷作用，本研究對血清中上述反映膠質(zhì)瘤細胞增殖活力的分子進行了檢測和分析。觀察組和對照組患者治療后血清中IL-2、IL-6、VEGF、EGF的含量均顯著低于治療前，且觀察組患者治療后血清中IL-2、IL-6、VEGF、EGF的含量均顯著低于對照組。說明無論是單純調(diào)強放療還是調(diào)強放療聯(lián)合貝伐珠單抗均能殺傷膠質(zhì)瘤細胞，降低血清中增殖活力相關(guān)分子的含量，但在調(diào)強放療的基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗，可有效增強其殺傷膠質(zhì)瘤細胞的作用。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療用于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的治療能夠改善療效、提高生存率。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

王威、汪文靖、吳學群：設(shè)計研究方案，實施研究過程，資料搜集整理，論文撰寫；楊珉、蔡曙洲：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核，進行統(tǒng)計學分析