陸蘭英 馬海蘭 王 巍 胡肖玲 楊 露

(廣西桂平市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，桂平市 537200，電子郵箱：zhan926306892@163.com)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是導(dǎo)致不孕的常見(jiàn)疾病之一[1]。目前，臨床上常采用體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET)術(shù)，治療經(jīng)反復(fù)促排卵及人工授精等人為干預(yù)受孕措施均無(wú)效的PCOS患者[2]。為確保術(shù)前取得數(shù)量多且質(zhì)量相對(duì)好的卵子，通常在行控制性超促排卵前對(duì)患者進(jìn)行垂體功能降調(diào)節(jié)治療。醋酸曲普瑞林作為促性腺激素釋放激素類(lèi)似物，較長(zhǎng)周期使用反復(fù)刺激垂體后能使垂體到達(dá)不應(yīng)期，從而降低垂體功能[3]。但目前在臨床上，對(duì)于PCOS患者，降調(diào)節(jié)前是否需要進(jìn)行去氧孕烯炔雌醇預(yù)處理存在爭(zhēng)議。本研究分析醋酸曲普瑞林降調(diào)節(jié)預(yù)處理對(duì)PCOS患者行IVF-ET效果的影響，為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年1月至2017年9月于我院行IVF-ET的197例PCOS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[4]中關(guān)于PCOS的診斷；(2)明確診斷為原發(fā)性不孕且自愿接受IVF-ET治療[5]；(3)IVF-ET術(shù)前完整接受長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)治療；(4)至妊娠結(jié)束的隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥等婦科疾?。?2)內(nèi)分泌異常；(3)伴有引發(fā)受精卵著床困難的相關(guān)疾病；(4)先天性生殖系統(tǒng)畸形。根據(jù)長(zhǎng)效醋酸曲普瑞林使用前是否接受預(yù)處理，將患者分為A組103例和B組94例。A組患者年齡26～39(32.17±4.38)歲，不孕年限2～6(4.19±1.83)年，體質(zhì)指數(shù)22.79～25.45(23.86±3.76)kg/m2；B組患者年齡25～36(31.28±5.39)歲，不孕年限1～5(4.03±2.09)年，體質(zhì)指數(shù)22.85～25.97(22.95±2.96)kg/m2。兩組患者的年齡、不孕年限、體質(zhì)指數(shù)等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 降調(diào)節(jié)方案：所有患者于月經(jīng)來(lái)潮的第2天，肌肉注射長(zhǎng)效醋酸曲普瑞林注射液(德國(guó)輝凌制藥有限公司，批號(hào)：H20140123；規(guī)格：3.75 mg/支)3.75 mg。B組于前一個(gè)月經(jīng)周期的第3天開(kāi)始口服0.15 mg去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆，荷蘭歐加農(nóng)公司，批號(hào)：H20130491)進(jìn)行預(yù)處理，1次/d，連續(xù)服用21 d。A組患者不給予其他任何預(yù)處理。檢測(cè)所有患者注射長(zhǎng)效醋酸曲普瑞林后28～32 d左右的激素水平，觀察是否達(dá)到垂體脫敏。垂體脫敏判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：促卵泡激素(follicle-stimulating hormone ，F(xiàn)SH)低于5 U/L，黃體生成素(luteinizing hormone，LH)低于5 U/L，雌二醇低于183 pmol/L，同時(shí)B超顯示無(wú)直徑>10 mm的卵泡即為垂體脫敏。

1.2.2 控制性超促排卵方案：達(dá)到垂體脫敏狀態(tài)后根據(jù)患者體質(zhì)指數(shù)、卵泡數(shù)目以及基礎(chǔ)激素水平皮下注射112.5～225.0 U的促性腺激素(gonadotropin, Gn)，1次/d，連用4 d，包括基因重組FSH(德國(guó)默克雪蘭諾公司意大利藥廠，批號(hào)：S20110004；規(guī)格：450 UI/支)和人絕經(jīng)期促性腺激素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批號(hào)：H20052130；規(guī)格：75 UI/支)，注射完成后4 d每日監(jiān)測(cè)患者基礎(chǔ)激素水平以及卵泡大小，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果決定是否停用Gn。當(dāng)出現(xiàn)下列作任一情況時(shí)皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素(德國(guó)默克雪蘭諾公司意大利藥廠，批號(hào)：S20100016；規(guī)格：250 μg/支；250 μg/次，1次/d)：(1)血清LH超過(guò)7 U/L；(2)有1個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑超過(guò)18 mm；(3)有2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑超過(guò)17 mm。

1.2.3 取卵、移植以及儲(chǔ)存方案：注射重組人絨毛膜促性腺激素32～38 h后于陰道超聲引導(dǎo)下行取卵術(shù)，隨后對(duì)取出的卵母細(xì)胞培養(yǎng)5 h后行體外受精術(shù)，受精后持續(xù)定期觀察受精卵的原核情況并培養(yǎng)，培養(yǎng)72 h后根據(jù)胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)胚胎情況進(jìn)行評(píng)分。選擇1～2枚優(yōu)質(zhì)胚胎在B超引導(dǎo)下行胚胎移植術(shù)，剩余胚胎進(jìn)行囊胚培養(yǎng)備用。因卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)高風(fēng)險(xiǎn)而取消移植標(biāo)準(zhǔn)為：注射人絨毛膜促性腺激素日雌二醇>5 000 pg/mL，或獲卵>25枚，或已出現(xiàn)OHSS的癥狀或體征。所有患者取卵當(dāng)日起每日給予黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：H33020828；規(guī)格為1 mL ∶20 mg)60 mg肌肉注射，于胚胎移植術(shù)后14 d檢查患者人絨毛膜促性腺激素水平，若人絨毛膜促性腺激素超過(guò)10 U/L則確定為生化妊娠，移植后28 d檢查見(jiàn)胚芽及胎心搏動(dòng)確定為臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者開(kāi)始治療后各階段的激素水平、治療過(guò)程中一般情況、術(shù)后卵細(xì)胞及體質(zhì)胚胎數(shù)目、妊娠結(jié)局。其中各階段的激素水平包括治療前和開(kāi)始使用Gn時(shí)的FSH、LH、雌二醇。治療過(guò)程中一般情況包括Gn持續(xù)使用時(shí)間及總量及OHSS發(fā)生率[8]。IVF-ET效果包括獲得卵細(xì)胞數(shù)目、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎種植率。妊娠結(jié)局包括減胎率及流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者各階段激素水平比較 兩組患者開(kāi)始使用Gn時(shí)FSH和LH水平均低于術(shù)前，而雌二醇水平高于術(shù)前(均P<0.05)，但兩組患者各階段激素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者各階段激素水平比較(x±s)

組別n雌二醇(pmol/L)術(shù)前開(kāi)始使用Gn時(shí)t值P值A(chǔ)組10333.47±7.9755.23±13.87-13.332<0.001B組9434.76±7.8558.54±13.54-14.986<0.001t值1.1431.689P值 0.255 0.091

2.2 兩組患者治療過(guò)程中的一般情況比較 兩組患者OHSS發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而A組患者Gn使用總量及持續(xù)使用時(shí)間少于或短于B組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療過(guò)程中一般情況比較

2.3 兩組患者獲得卵細(xì)胞、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)目以及妊娠結(jié)局比較 A組患者獲得卵細(xì)胞數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均多于B組(均P<0.05)；兩組患者受精率、胚胎種植率、減胎率及流產(chǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者獲得卵細(xì)胞、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)目及妊娠結(jié)局比較

3 討 論

IVF-ET是目前臨床上治療不孕癥較為常用的方法，相較于傳統(tǒng)術(shù)式，其成功率相對(duì)較高[9]。臨床上使用IVF-ET治療有生育意愿的PCOS患者成功率相對(duì)較高[10]。IVF-ET術(shù)前降調(diào)節(jié)方案的選擇相對(duì)較多。有學(xué)者認(rèn)為，由于PCOS患者的經(jīng)期無(wú)明顯規(guī)律，通過(guò)避孕藥物預(yù)處理能使患者經(jīng)期相對(duì)規(guī)律，從而使取卵時(shí)間亦相對(duì)規(guī)律，最終可改善體外受精術(shù)后取卵的質(zhì)量[11]；但也有研究顯示，預(yù)處理后患者的體外受精效果以及術(shù)后OHSS的發(fā)生率與未進(jìn)行預(yù)處理的患者無(wú)顯著差異[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者開(kāi)始使用Gn時(shí)FSH、LH水平均低于術(shù)前，雌二醇水平高于術(shù)前(均P<0.05)。這可能是由于FSH以及LH是體內(nèi)促進(jìn)卵泡成熟及脫落的重要成分，通過(guò)降調(diào)節(jié)處理能有效減少垂體釋放上述兩種激素，同時(shí)增加雌二醇在體內(nèi)的含量，有效抑制卵細(xì)胞發(fā)育，使其發(fā)育狀態(tài)處于同一水平線，避免優(yōu)勢(shì)卵細(xì)胞發(fā)育對(duì)其他卵細(xì)胞發(fā)育的抑制，從而在控制性超促排卵時(shí)能獲得更多發(fā)育成熟的卵細(xì)胞。單丹等[13]研究結(jié)果顯示，降調(diào)節(jié)后患者LH升高會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。本研究中兩組患者各階段激素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，提示預(yù)處理并不會(huì)影響激素水平。

本研究結(jié)果顯示，A組患者Gn使用總量及持續(xù)使用時(shí)間低于或短于B組(均P<0.05)。這提示預(yù)處理會(huì)增加患者Gn使用的量及時(shí)間，主要是由于預(yù)處理使用的藥物中含有雌激素成分，而大量雌激素成分會(huì)降低垂體對(duì)Gn的反應(yīng)，從而導(dǎo)致需要更多劑量的Gn才能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，故其使用總量及時(shí)間明顯增加。本研究中，兩組OHSS發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明未行預(yù)處理并不會(huì)增加患者發(fā)生OHSS的概率，與Wu等[14]的研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，A組患者獲得卵細(xì)胞數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均多于B組(均P<0.05)。筆者認(rèn)為，這是由于預(yù)處理時(shí)去氧孕烯炔雌醇片使用的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，對(duì)患者體內(nèi)垂體-性腺軸的抑制作用在一定程度上影響了控制性超促排卵時(shí)排出卵細(xì)胞的質(zhì)量所致。有研究顯示，由于預(yù)處理藥物中雌激素的影響，患者早期流產(chǎn)率相對(duì)較高[15]。但本研究中，兩組患者受精率、胚胎種植率、減胎率及流產(chǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，與上述研究結(jié)果不一致。這可能與本研究使用的去氧孕烯炔雌醇量相對(duì)小，對(duì)患者子宮相關(guān)功能的影響也相對(duì)較小有關(guān)，也可能與本研究樣本量相對(duì)較少有關(guān)。

綜上所述，PCOS患者IVF-ET術(shù)前行醋酸曲普瑞林長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)能獲得有效的促排卵前垂體抑制的效果，但行口服避孕藥預(yù)處理會(huì)增加患者促性腺激素使用的量和時(shí)間，同時(shí)減少其體外受精術(shù)后獲得成熟卵細(xì)胞以及胚胎移植術(shù)后獲得優(yōu)質(zhì)胚胎的數(shù)量。故今后對(duì)于PCOS患者，行IVF-ET術(shù)前降調(diào)節(jié)時(shí)應(yīng)避免進(jìn)行預(yù)處理。本研究對(duì)患者成功妊娠后的隨訪時(shí)間較短，故未對(duì)預(yù)處理是否會(huì)影響孕婦分娩和新生兒結(jié)局進(jìn)行研究，今后可針對(duì)這方面進(jìn)行研究。