關(guān)煜 尹水平 梁朝朝

幾丁質(zhì)酶是一種在哺乳動(dòng)物和低等生物中表達(dá)的、可以促進(jìn)幾丁質(zhì)降解的酶類蛋白質(zhì)，是一種充當(dāng)宿主防御功能的酶。幾丁質(zhì)酶樣蛋白(chitinase like protein,CLP)是有18個(gè)糖基的水解酶蛋白，是結(jié)合細(xì)胞因子和生長因子特性的凝集素，是由多種細(xì)胞所分泌的特異性蛋白，能夠與生物體內(nèi)多種因子相互結(jié)合而發(fā)揮作用，其主要組成包括幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1(chitinase-3-like protein-1,YKL-40)、幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-2和清道夫受體相關(guān)幾丁質(zhì)類蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40是心腦血管疾病發(fā)生的生物標(biāo)志物，主要參與急/慢性炎癥反應(yīng)、細(xì)胞黏附、血管平滑肌細(xì)胞的遷移和血管新生等過程[1-4]。也有研究證明，YKL-40在肺癌[5]、乳腺癌[6]和結(jié)直腸癌[7]患者的血清及癌組織中有升高。近年來，通過對臨床數(shù)據(jù)的分析及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證明，YKL-40與泌尿系腫瘤的診斷以及患者的預(yù)后和生存期休戚相關(guān)[8-10]。本文對YKL-40與泌尿系統(tǒng)腫瘤診斷和預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

一、YKL-40的分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

YKL-40是Johansen等[11]在人軟骨瘤細(xì)胞系MG63中發(fā)現(xiàn)的相對分子量約為40 kDa的新型蛋白質(zhì)，由于其肽鏈的氨基酸起始含有酪氨酸(Y)、賴氨酸(K)和亮氨酸(L)，因此被命名為YKL-40。YKL-40由局部炎癥組織的炎性細(xì)胞分泌[12-14]，如巨噬細(xì)胞、噬中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。YKL-40的生物學(xué)功能主要集中在以下幾個(gè)方面：①細(xì)胞生長因子樣作用；②介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)重塑；③拮抗細(xì)胞凋亡[13]。

二、YKL-40與常見疾病的關(guān)系

在炎性疾病中，YKL-40的表達(dá)水平顯著增高。Rathcke等[3]的研究表明，YKL-40可通過調(diào)節(jié)IL-6來促進(jìn)高敏C-反應(yīng)蛋白的合成和分泌。Fusetti等[15]發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸本身及其在細(xì)胞外基質(zhì)中的前體均可被YKL-40識別為底物。因?yàn)榧?xì)胞的重塑、黏附和遷移均伴隨著透明質(zhì)酸濃度的變化，這表明YKL-40參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生及組織纖維化和動(dòng)脈粥樣硬化的過程。同時(shí)，近年來的研究表明，在心房顫動(dòng)患者的血漿中YKL-40的表達(dá)水平呈升高趨勢[16]。由此，我們推測炎癥反應(yīng)可能與心房顫動(dòng)的病理生理學(xué)行為密切相關(guān)。

YKL-40參與了許多疾病的病理過程。Gavala等[17]的研究表明哮喘等過敏性氣道炎癥中YKL-40水平升高。Chupp等[18]指出，YKL-40在肺活檢組織中升高，后來發(fā)現(xiàn)在哮喘患者的血清和支氣管肺泡灌洗液中其表達(dá)水平均升高。Lee等[19]發(fā)現(xiàn)，YKL-40 可能參與了 2 型糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，能夠?yàn)樵缙谔悄虿∧I病診斷提供有用信息。Johansen等[7]的研究表明，直腸癌患者的血清中高表達(dá)YKL-40，其可能是結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評估的有用候選生物標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌手術(shù)方式及術(shù)后治療方案的選擇中將起到重要的參考作用。

三、YKL-40在泌尿系統(tǒng)腫瘤診斷與預(yù)后中的應(yīng)用

泌尿系腫瘤手術(shù)治療后患者的預(yù)后評估是一項(xiàng)新的臨床挑戰(zhàn)，已知最有效的獨(dú)立預(yù)后因素是臨床分期和組織學(xué)分級。但仍需要新的評價(jià)工具來協(xié)助識別具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者，并對這一不斷增加的患者群體制定出隨訪的策略[20]。我們分析總結(jié)了YKL-40在泌尿系統(tǒng)腫瘤診斷和預(yù)后中的作用。

1.YKL-40在腎臟腫瘤診斷和預(yù)后中的應(yīng)用：腎臟惡性腫瘤大部分是腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)，最近V??n?nen 等[8]的研究表明YKL-40與RCC的預(yù)后相關(guān)。在診斷為轉(zhuǎn)移性RCC的患者中發(fā)現(xiàn)其外周血YKL-40表達(dá)水平增高。更重要的是，初次手術(shù)時(shí)被診斷為非轉(zhuǎn)移性腫瘤的這部分患者，在隨訪期出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)時(shí)其YKL-40基線較高。YKL-40表達(dá)水平與患者存活率顯著相關(guān)，在轉(zhuǎn)移性RCC患者中相關(guān)性最強(qiáng)。我們可以依據(jù)外周血YKL-40的表達(dá)水平，對判定為高危RCC的患者進(jìn)行更密切的病情監(jiān)測。Vom Dorp等[21]發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后隨訪過程中血清YKL-40表達(dá)水平較高的患者及血漿YKL-40表達(dá)水平較高的患者在相同隨訪時(shí)間內(nèi)生存率更低(P<0.001)，且血漿YKL-40表達(dá)水平較高的患者生存率降低更明顯。Zhang等[22]認(rèn)為YKL-40表達(dá)水平和微血管密度的增加與透明細(xì)胞RCC的轉(zhuǎn)移和更差的預(yù)后相關(guān)，研究結(jié)果提示YKL-40可能在透明細(xì)胞RCC的進(jìn)展和血管生成中起重要作用。在腎臟腫瘤中，YKL-40的檢測為預(yù)測患者術(shù)后生存率、早期復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了新的標(biāo)志物。RCC患者術(shù)后復(fù)查大多依賴CT檢查，YKL-40的檢測可能更加方便且更為無創(chuàng)，對患者來說是更優(yōu)的選擇。

2.YKL-40在膀胱腫瘤診斷和預(yù)后中的應(yīng)用：膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[23]，為預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)，多數(shù)患者需進(jìn)行術(shù)后灌注治療，且大多在兩次治療之間監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物。然而，目前可用的多種生物標(biāo)志物，例如存活蛋白、端粒酶等，對于確定腫瘤侵襲程度或預(yù)測預(yù)后的作用尚無法達(dá)到研究者的期望。所以有研究者[24]嘗試應(yīng)用膀胱腫瘤抗原聯(lián)合YKL-40來預(yù)測腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，研究表明，尿液中YKL-40的表達(dá)水平可以以高達(dá)94%的靈敏度區(qū)分侵襲性腫瘤，并且其特異性達(dá)到81%。Yan等[9]研究發(fā)現(xiàn)非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者血清YKL-40表達(dá)水平顯著高于健康對照組(P<0.001)。同時(shí)，復(fù)發(fā)性NMIBC患者血清YKL-40表達(dá)水平顯著高于無腫瘤復(fù)發(fā)患者(P=0.001)。他們認(rèn)為YKL-40可作為NMIBC復(fù)發(fā)臨床診斷的可靠分子標(biāo)志物，為術(shù)后管理提供有效的信息。

3.YKL-40在前列腺癌診斷和預(yù)后中的應(yīng)用：前列腺癌是目前泌尿系腫瘤中發(fā)病率上升最快的腫瘤。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移與前列腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。前列腺癌患者容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，有超過70%的前列腺癌患者都死于骨轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移[25-26]。目前，手術(shù)或激素治療仍是前列腺癌治療最有效的方法。雖然內(nèi)分泌或放射療法可一定程度上預(yù)防和延緩前列腺癌的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但是大多數(shù)發(fā)展到晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者在內(nèi)分泌治療后就已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐挚剐郧傲邢侔?。Hao等[10]研究表明，前列腺癌組織中YKL-40的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織(P<0.01)，YKL-40的表達(dá)水平與前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲呈正相關(guān)，并通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化影響癌癥的轉(zhuǎn)移。Darr等[27]認(rèn)為YKL-40可能有助于識別具有耐藥性的患者，因此可能有助于優(yōu)化治療決策。同時(shí)?zdemir等[28]研究指出，升高的血清YKL-40水平可能是腫瘤負(fù)荷和前列腺癌轉(zhuǎn)移階段的有用指標(biāo)。所以我們可以通過監(jiān)測YKL-40的水平來評估腫瘤的遷徙和轉(zhuǎn)移，為患者提供更好的診療方案。

四、展望

綜上所述，作為一種新的炎癥及癌癥標(biāo)志物，YKL-40可能參與了泌尿系腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，能夠?yàn)槟[瘤早期轉(zhuǎn)移及預(yù)測患者預(yù)后情況提供一定的信息。我們甚至可以通過其對腫瘤早期轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的預(yù)測，為患者制定更優(yōu)的診療方案。但目前YKL-40在泌尿系腫瘤中的研究仍較少，需要更大樣本量、多中心的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證YKL-40在泌尿系腫瘤中的作用。