陳紅

有效的二級預(yù)防是減少冠心病復(fù)發(fā)與死亡、提高患者生存質(zhì)量的重要手段。冠心病二級預(yù)防通常包括生活方式干預(yù)、藥物治療以及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。有效的二級預(yù)防可以使冠心病死亡率下降47%～50%，其中心肌梗死后的二級預(yù)防、急性冠脈綜合征的初始治療、心力衰竭的治療以及慢性穩(wěn)定型心絞痛的血運(yùn)重建可分別解釋11%、10%、9%和5%[1]。接受指南推薦二級預(yù)防治療的冠心病患者中，35%的人在未來5年內(nèi)會發(fā)生心臟缺血的臨床表現(xiàn)[2]。所以規(guī)范的冠心病二級預(yù)防是心血管領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)。

以往我們將冠心病分為急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和穩(wěn)定性冠心病兩大類。但從病理層面上看“穩(wěn)定性冠心病”不一定穩(wěn)定，存在明顯的異質(zhì)性，這些患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可以穩(wěn)定，也可以不穩(wěn)定，同時(shí)無癥狀的ACS也混雜其中；另外，冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化病變是多發(fā)的，不同分期的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊同時(shí)存在，病情發(fā)展的預(yù)測差。心血管危險(xiǎn)因素控制欠佳，生活狀態(tài)驟變，藥物治療不恰當(dāng)，以及血運(yùn)重建失敗等均可打破臨床呈現(xiàn)的“穩(wěn)定狀態(tài)”。最后，穩(wěn)定性冠心病患者仍處于較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)中。Clayton等[2]觀察了7 311例穩(wěn)定性心絞痛患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，這些患者5年內(nèi)的心血管風(fēng)險(xiǎn)（死亡、心肌梗死和致殘性卒中）最高可達(dá)35%。所以“穩(wěn)定性冠心病”一詞具有誤導(dǎo)性，易掩蓋或弱化潛在的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，不利于冠心病的二級預(yù)防。因此有必要重新審視冠心病的臨床分類，有學(xué)者建議分為ACS和“慢性冠脈綜合征”（chronic coronary syndrome，CCS）。ESC 已采用該分類，近日發(fā)表了“2019年ESC CCS診治指南”，該指南將未導(dǎo)致急性事件的冠狀動(dòng)脈痙攣和冠狀動(dòng)脈微血管病變也納入了CCS范疇。

冠心病二級預(yù)防需要拓展視野，深入探討導(dǎo)致殘留風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，因病施治，應(yīng)更加強(qiáng)調(diào)個(gè)體化和精準(zhǔn)化。最近Patel等[3]認(rèn)為冠心病二級預(yù)防除了關(guān)注傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和病理生理機(jī)制外，應(yīng)從脂蛋白、炎癥、代謝、血小板和凝血5個(gè)維度著手，利用現(xiàn)代生物學(xué)理念和技術(shù)尋找揭示各維度異常的新的標(biāo)志物，使冠心病二級預(yù)防更加細(xì)化和精準(zhǔn)。

錨定低密度脂蛋白（LDL）中的膽固醇，即低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），通過降低LDL-C作為動(dòng)脈粥樣心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的防治目標(biāo)已取得巨大成就，無論性別、年齡，LDL-C每降低1mmol/L，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）降低21%。隨著前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑的問世，人們降低LDL-C的能力進(jìn)一步加強(qiáng)。依洛優(yōu)單抗（Evolocumab）和阿立單抗（Alirocumab）可以在使用最大耐受劑量強(qiáng)效他汀的基礎(chǔ)上使LDL-C再降50%～60%左右，在FOURIER研究中，可降低LDL-C至7.73mg/dl。目前大部分指南和共識推薦在他汀聯(lián)合依折麥布的基礎(chǔ)上再加用PCSK9抑制劑。但隨著新型的非單克隆抗體PCSK9抑制劑，例如小干擾RNA Inclisiran和疫苗等的問世，特別是在2019 ESC血脂指南[4]將所有冠心病患者LDL-C的靶目標(biāo)定為1.4mmol/L的背景下，PCSK9抑制劑有望成為ASCVD二級預(yù)防的二線藥物。除LDL-C外，近年來甘油三酯也備受關(guān)注。富含甘油三酯脂蛋白增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一假設(shè)一直未獲得公認(rèn)，但最近的REDUCE-IT研究為上述假設(shè)提供了支持。與對照組相比，4g/d的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）可以使心血管風(fēng)險(xiǎn)降低25%，需治療人數(shù)（number needed to treat，NNT）為21[5]。由于該研究采用的是可能造成不良預(yù)后的礦物油，其結(jié)果也受到質(zhì)疑。目前采用大劑量EPA的另一個(gè)研究STRENGTH研究正在進(jìn)行中，該研究結(jié)果的發(fā)表有助于澄清甘油三酯對冠心病的影響。

自1999年Ross提出動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥理論至今已有20年的歷史，先后完成了一系列大規(guī)模的研究，結(jié)果不盡人意，但CANTOS研究為該理論帶來曙光。CANTOS研究顯示皮下注射Canakinumab盡管對接受了現(xiàn)代二級預(yù)防的穩(wěn)定性冠心病患者LDL-C水平無明顯影響，但主要終點(diǎn)（心肌梗死、卒中和心臟死亡）風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低15%（P=0.021）。為探討不同抗炎途徑的作用和克服Canakinumab價(jià)格較貴的缺點(diǎn)，CANTOS研究者又探索了低劑量甲氨蝶呤是否能改善合并2型糖尿病或代謝綜合征的穩(wěn)定性冠心病患者心血管預(yù)后。CIRT是隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，共入選4 786例病情穩(wěn)定，且存在2型糖尿病或代謝綜合征的陳舊性心肌梗死患者，主要終點(diǎn)包括心肌梗死、卒中和心血管死亡率。結(jié)果顯示，與對照組相比，小劑量甲氨喋呤既沒有降低白介素（IL）-1、IL-6和 C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，同時(shí)也沒有降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[6]。采用PET技術(shù)探索秋水仙堿對ASCVD患者斑塊炎癥的影響的COLPET（colchicine in vascular inflammation assessed with PET imaging）研究已完成，結(jié)果待發(fā)表。由于入選患者、藥物作用機(jī)制等的不同，我們應(yīng)該謹(jǐn)慎地比較上述試驗(yàn)結(jié)果，更不能輕率地因?yàn)镃IRT研究而否定炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用。動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥通路和機(jī)制可能呈多樣性，了解這些差異可能對未來針對動(dòng)脈粥樣硬化炎癥的研究至關(guān)重要。

靶定人體代謝的冠心病二級預(yù)防也取得了可喜的初步結(jié)果。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium/glucose cotransporter 2，SGLT-2） 抑制劑達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈等不但可以通過影響體內(nèi)代謝，改善血糖，同時(shí)也相繼呈現(xiàn)心血管的保護(hù)作用。另外，血栓形成是冠心病惡化的重要因素。尸檢研究表明，70%以上的冠狀動(dòng)脈血栓形成是由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂所致，但并非所有的斑塊破裂都會導(dǎo)致惡性結(jié)果，最終演變成急性冠脈事件。影響破裂和侵蝕斑塊發(fā)展成ACS一個(gè)重要的原因是患者凝血系統(tǒng)的功能。血小板一直被認(rèn)為是動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵，自1988年第一個(gè)觀察阿司匹林在二級預(yù)防中獲得成功后的30年里，抗血小板治療已成為冠心病二級預(yù)防的重要措施，如何使該措施發(fā)揮最大效益、同時(shí)抑制凝血通路能否獲得更大益處，以及研發(fā)更安全有效的抗栓藥物是目前研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示二級預(yù)防措施行之有效，但還存在不足和局限性。首先，無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，臨床實(shí)踐中的二級預(yù)防與指南推薦之間存在巨大差距。發(fā)達(dá)國家ASCVD患者抗血小板藥物、β受體阻滯劑、ACEI/ARB和他汀類藥物的使用率分別為60%、50%、40%和70%。但前瞻性城鄉(xiāng)流行病學(xué)研究（PURE）提示我國心血管患者二級預(yù)防相比發(fā)達(dá)國家有較大差距，中國心腦血管病患者抗血小板藥物、ACEI/ARB類藥物和他汀類藥物的使用率分別為18.6%、8.6%和1.7%[7]。最近一個(gè)基于16萬人群的研究提示中國LDL-C異常率為26.3%，治療率和達(dá)標(biāo)率分別僅3.6%和71.1%，而ASCVD患者的達(dá)標(biāo)率僅7%[8]。其次，二級預(yù)防的措施有待進(jìn)一步豐富和完善。心血管疾病患者的身心康復(fù)作為二級預(yù)防的手段日益受到重視。20世紀(jì)80年代的隨機(jī)對照試驗(yàn)證明，心臟康復(fù)能降低心肌梗死后患者全因死亡率8%～37%和心血管病死率7%～38%。我國結(jié)合國外指南以及我國臨床經(jīng)驗(yàn)，于2015年頒布了《中國心血管疾病康復(fù)/二級預(yù)防指南》，隨后在2018年又頒布了《中國心臟康復(fù)與二級預(yù)防指南2018精要》，指南的編寫及修訂旨在提高醫(yī)務(wù)工作者對心血管患者身心康復(fù)重要性的認(rèn)識并促進(jìn)心血管患者康復(fù)事業(yè)的發(fā)展。第三，提高甄別二級預(yù)防中高危人群的能力有待提高；標(biāo)志性的Framingham心臟研究不但極大地推動(dòng)了前瞻性心血管疾病流行病學(xué)隊(duì)列研究的進(jìn)展，而且開發(fā)了可預(yù)測未來心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的Framingham風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模式。時(shí)至今日，除該模式外，還有SCORE等預(yù)測工具，預(yù)測內(nèi)容廣泛，從對不同時(shí)間點(diǎn)（5年、10年等）到終生風(fēng)險(xiǎn)；從相對風(fēng)險(xiǎn)到絕對CVD風(fēng)險(xiǎn)，從心血管死亡到MACE，以及血管年齡等。這些針對一級預(yù)防的評分工具已被不同的臨床共識和指南所采用。相比于一級預(yù)防，用于冠心病，特別是CCS二級預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具相對較少。需要采用包括新的成像技術(shù)、生物信息學(xué)技術(shù)在內(nèi)的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，研發(fā)更好的生物標(biāo)志物，以更精準(zhǔn)地識別具有最高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

在我國二級預(yù)防的理念已獲公認(rèn)，但臨床實(shí)踐中的“落地”還有較大差距，這與患者對疾病的重視程度、醫(yī)務(wù)工作者的預(yù)防意識和社會媒體的宣傳密不可分，因此，改善目前二級預(yù)防現(xiàn)狀仍任重而道遠(yuǎn)。