張 壯，王亞峰，2，孫俊俊,曹卉娟，胡妮娟，馬良宵，朱 江△

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院,陜西 西安 710000)

針刺的治療方法通過針刺某一局部的穴位，能起到治療其他部位或全身疾病的效果，因此針刺起效的過程離不開中樞調(diào)控的參與。因此，fMRI、PET、SPECT等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)越來越廣泛地被應(yīng)用于針刺的臨床研究中。雖然目前對針刺經(jīng)穴得氣的fMRI研究總數(shù)較多，但是由于不同研究選擇的穴位不同，所以針對同一經(jīng)穴的fMRI研究數(shù)目仍然不是很多。研究數(shù)量較多的經(jīng)穴主要集中在足三里、陽陵泉、三陰交、內(nèi)關(guān)及外關(guān)等穴。足三里是胃經(jīng)的合穴，位于小腿前外側(cè)，當(dāng)犢鼻下3寸，距脛骨前緣一橫指。針刺足三里能夠治療胃痛、嘔吐等胃系疾病以及下肢痿痹、乳癰、腸癰還有虛勞諸證等。足三里因其取穴方便、治病范圍較廣，一直以來被廣泛應(yīng)用于針刺的臨床治療和基礎(chǔ)研究中。近年來，有關(guān)針刺足三里的影像學(xué)研究數(shù)量逐漸增多[1]。

有研究者對近年來針刺足三里穴的fMRI研究進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為針刺足三里后能夠引起腦內(nèi)多處相關(guān)區(qū)域的激活,主要包括額葉、中央后回、扣帶回、顳葉、下丘腦、島葉及海馬回等邊緣系統(tǒng)[2]。相對于普通的文獻(xiàn)綜述，體素Meta分析是專門運用于對影像學(xué)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果更為客觀、科學(xué)。有Meta分析[1]對針刺經(jīng)穴后激活與負(fù)激活的腦區(qū)進(jìn)行統(tǒng)計，證明了體素Meta分析在針刺fMRI研究中的可行性。為總結(jié)針刺足三里得氣后的腦功能活動特點，現(xiàn)進(jìn)行Meta分析。本項研究較為全面地收集針刺足三里的fMRI研究，對針刺足三里后得氣狀態(tài)與靜息狀態(tài)下的不同腦功能數(shù)據(jù)進(jìn)行體素Meta分析，以得出針刺足三里得氣后的特異性激活腦區(qū)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：本項系統(tǒng)綜述納入觀察性研究、非隨機對照試驗，文種不限。②研究對象：納入的研究其研究對象應(yīng)該是健康志愿者，受試者的性別、年齡和來源沒有限制。③干預(yù)措施：納入的研究應(yīng)采用手法針刺足三里的操作，使受試者得氣。④結(jié)局指標(biāo)：基于血氧水平依賴(BOLD)技術(shù)的fMRI研究，研究結(jié)果包括激活腦區(qū)的蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(MNI)空間坐標(biāo)[3]或Talairach[4]空間坐標(biāo)，報告指標(biāo)包含z值、t值等。

1.2 檢索策略

1.2.1 文獻(xiàn)檢索來源 電子檢索：共檢索10個國內(nèi)和國外的電子數(shù)據(jù)庫，從電子數(shù)據(jù)庫的建庫日檢索至2018年1月。檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI、VIP、萬方及CBM數(shù)據(jù)庫。檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括MEDLINE、AMED、Embase、Cochrane Library CENTRAL、PsycINFO及CINAHL Plus。

臨床試驗注冊庫：WHO ICTRP、ClinicalTrials.gov、ISRCTN、ANZCTR及ChiCTR。

1.2.2 檢索詞 英文檢索詞為“deqi”“dexi”“needle sensation”等合并“magnetic resonance imaging”“MRI”“fMRI”等。中文檢索詞為“針感”“針刺感應(yīng)”“得氣”等合并 “腦功能成像”“磁共振成像”“fMRI”等。

1.3 資料提取

數(shù)據(jù)提取主要包括：①研究的基本信息；②研究特征；③干預(yù)和對照措施(操作手法)；④研究方法學(xué)；⑤結(jié)局指標(biāo)的測量數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

本項研究采用SDM v5.141軟件進(jìn)行體素Meta分析[5,6]。數(shù)據(jù)分析需要在MNI空間坐標(biāo)下來進(jìn)行，若研究結(jié)果不是通過MNI空間坐標(biāo)報告的，需要采用Lancaster轉(zhuǎn)換法轉(zhuǎn)換為MNI空間坐標(biāo)。本項體素Meta分析的統(tǒng)計分析閾值為P<0.005，Z>1，集群度≥10；相當(dāng)于校正后的P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本項研究納入10篇文獻(xiàn)其中6篇為中文文獻(xiàn)，4篇為英文文獻(xiàn)。圖1所示為文獻(xiàn)篩選流程。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

表1為納入研究的基本概況。

2.2.1 研究對象 納入10項[7-16]研究，其中納入受試者最少的為10例，納入最多的為40例。有1項研究[11]未提及受試者的性別，其余研究均納入了男性和女性受試者，且多數(shù)研究的受試者的男女比例較為平均。

2.2.2 干預(yù)措施 在10項研究中，1項研究[13]針刺的是左側(cè)足三里，其余9項研究針刺右側(cè)足三里。除1項研究[7]未提及干預(yù)的具體操作方法外，其余研究均對干預(yù)方法進(jìn)行了詳細(xì)描述，多數(shù)研究采用了平補平瀉的捻針手法。

2.2.3 得氣評價方法 其中有6項研究未提及對于得氣與否的判斷方法，只文字描述了“要求得氣”，另外的4項研究[11-12，15-16]設(shè)置了明確的得氣評價標(biāo)準(zhǔn)，多采用視覺模擬評分(VAS)量表、MASS量表記錄針感來評價得氣。

2.2.4 試驗設(shè)計 納入的10項研究均為自身對照的病例-系列研究，在fMRI的試驗設(shè)計上除了1項[16]研究采用與事件相關(guān)的試驗設(shè)計外，其余的9項研究均采用了多組塊的試驗設(shè)計。

2.2.5 數(shù)據(jù)處理 中除1項[12]報告的是MNI坐標(biāo)外，另外9項研究報告了TAL空間坐標(biāo)。TAL空間坐標(biāo)需通過Lancaster轉(zhuǎn)換法轉(zhuǎn)換為MNI空間坐標(biāo)來進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2.3 納入研究的基本概況

在張嶸[7]的研究中，針刺足三里穴引起腦信號強度升高的腦區(qū)主要有雙側(cè)顳中回、額中上回,同側(cè)島葉、枕上回以及對側(cè)中央前后回、島蓋、角回。張嶸等還觀察到針刺同側(cè)足三里及三陰交后激活的腦區(qū)有所重疊，主要為對側(cè)中央前后回、雙側(cè)額葉及顳中回。而且，針刺多個穴位均可導(dǎo)致對側(cè)中央前后回激活，這可能是軀體感覺運動中樞對針感的復(fù)雜整合反應(yīng)。吳志遠(yuǎn)[8]在針刺健康受試者得氣后相較于靜息狀態(tài)大腦的右側(cè)頂下小葉、右側(cè)中央前回、右側(cè)扣帶回、半球間結(jié)構(gòu)、左額葉皮層下結(jié)構(gòu)以及左側(cè)島葉出現(xiàn)腦功能活動的增加。吳志遠(yuǎn)等認(rèn)為針刺足三里得氣激活頂下小葉、中央前回和左側(cè)島葉這三個區(qū)域與針刺足三里可以提高局部腦血流量,促進(jìn)神經(jīng)功能重組和不同程度的恢復(fù)功能相關(guān)，這可能是其促進(jìn)中風(fēng)患者癱瘓肢體康復(fù)的機制之一。林武榮[9]的研究中針刺足三里得氣激活的腦區(qū)主要有右中央前回和右額上回、右額內(nèi)側(cè)回、左中央前回和左中央后回。針刺左側(cè)足三里得氣后激活的腦區(qū)主要與感覺、內(nèi)臟活動的調(diào)節(jié)并與情緒、行為、學(xué)習(xí)和記憶等心理活動密切相關(guān)。而針刺右足三里穴能激活扣帶回、島葉、腦室區(qū)等大腦邊緣系統(tǒng)功能區(qū)及與運動相關(guān)的腦區(qū)。針刺的腦反映存在大腦側(cè)偏性，為臨床選穴提供參考。姜慶軍[10]針刺足三里穴激活的腦區(qū)主要有蚓錐體、蚓結(jié)節(jié)、額下回、額內(nèi)側(cè)回、顳上回、顳橫回、中央前回、中央后回、島葉、扣帶回及丘腦等。姜慶軍等對比針刺真假穴激活的腦區(qū)后認(rèn)為舊小腦部分區(qū)域的激活應(yīng)該是非意識性本體感覺傳導(dǎo)通路終點的激活，而非特定穴位引起的特定腦區(qū)的激活。楊洋[11]針刺足三里穴得氣后相較于靜息狀態(tài)激活的腦區(qū)主要有初級感覺皮層、刺激感覺皮層、頂下小葉、腦島、丘腦、扣帶回、中央前回、額下回、殼核、屏狀核、顳上回、顳橫回和小腦等。這些腦區(qū)大部分是雙側(cè)激活的，與之前的研究結(jié)果較為吻合。黃梅[12]的研究中針刺正常受試者后相較于靜息狀態(tài)激活的腦區(qū)主要有右側(cè)扣帶皮層、左側(cè)額上回和頂葉中央后回。該研究中所得到的激活腦區(qū)數(shù)量較少的原因主要是研究者將結(jié)果的閾值設(shè)定為P<0.001,顯著性要求較其它研究更強。閾值設(shè)定不同導(dǎo)致結(jié)果不同是目前的針刺fMRI研究中應(yīng)予以注意的一個問題，尤其是Meta分析進(jìn)行數(shù)據(jù)合并時，要納入考慮。

表1 納入研究的基本特征

Cho等[13]針刺正常受試者足三里穴后相較于靜息狀態(tài)激活的腦區(qū)主要有額中回、Sub-gyral、頂葉小葉、殼核及丘腦等。其中殼核與控制運動學(xué)習(xí)、運動表現(xiàn)和任務(wù)以及運動準(zhǔn)備等功能相關(guān)。因此，Cho等認(rèn)為針刺足三里激活殼核與其對運動恢復(fù)的治療作用相關(guān)。并且Cho等推測激活額中回是眼球運動的結(jié)果，與足三里的治療作用不一定有相關(guān)性。Tian等[14]針刺正常受試者足三里穴后相較于靜息狀態(tài)激活的腦區(qū)主要有頂葉小葉、顳上回、中央后回、前額葉、楔形葉及皮質(zhì)下白質(zhì)等,認(rèn)為針刺足三里激活同側(cè)額中回是符合中醫(yī)理論的，與足三里對心理問題、胃痛、腸痛的治療作用有關(guān)。Jin等[15]針刺正常受試者足三里穴后相較于靜息狀態(tài)激活的腦區(qū)數(shù)量多，包括額下回、額中回、中央前回、中央后回、頂葉小葉、丘腦及島葉等。Jin等[15]觀察到針刺穴位得氣后激活的特異性腦區(qū)主要是與情感和認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)，認(rèn)為這是得氣引起的特殊腦反映。Till等[16]針刺正常受試者足三里穴后相較于靜息狀態(tài)激活的腦區(qū)包括前扣帶回、楔前葉、額上回、海馬旁回和梭狀回等,認(rèn)為針刺穴位激活體感區(qū)域及處理區(qū)域是其產(chǎn)生治療作用的關(guān)鍵。

3 體素Meta分析

3.1 均值分析

均值分析是體素Meta分析的主要結(jié)果，顯示了得氣狀態(tài)相較于相對靜息狀態(tài)更為激活的腦區(qū)的加權(quán)平均差異。表2所示為針刺足三里得氣后相較于靜息狀態(tài)下激活更為顯著的腦區(qū)， SDM值按從大到小順序排列,其統(tǒng)計學(xué)顯著性遞減。

表2 針刺足三里得氣后激活的腦區(qū)

3.2 敏感性分析

Jackknife敏感性分析主要反映均值分析的結(jié)果的穩(wěn)定性。如表3所示，第一列為每次排除的1項研究，然后對其余9項研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行均值分析，共進(jìn)行10次均值分析。將每次排除1項研究后得到的結(jié)果與對10項研究的均值分析結(jié)果進(jìn)行比較，可判斷研究之間的異質(zhì)性。

表3 激活腦區(qū)的Jackknife敏感性分析結(jié)果

4 討論

4.1 結(jié)果分析

研究結(jié)果顯示,針刺足三里后得氣狀態(tài)和靜息狀態(tài)相比有5個腦區(qū)的活動更為活躍，這5個腦區(qū)為右額下回、眶部、右中值扣帶/扣帶旁回、右緣上回以及右腦橋。額葉和邊緣系統(tǒng)是針刺足三里后普遍激活的區(qū)域。邊緣系統(tǒng)參與情緒活動和腦的記憶、感覺等活動，包括多個大腦區(qū)域，如海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回、內(nèi)嗅區(qū)及齒狀回等，扣帶回和眶部也屬于邊緣系統(tǒng)的一部分。在以往的fMRI研究中，針刺經(jīng)穴后邊緣系統(tǒng)激活較為普遍，針刺產(chǎn)生臨床療效與對邊緣系統(tǒng)的激活有緊密關(guān)聯(lián)。有研究者[17]進(jìn)行的針刺足三里治療阿爾茨海默病模型大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，相對于針刺非穴，針刺足三里激活的腦區(qū)集中在邊緣系統(tǒng)及顳葉，這兩個區(qū)域可能與足三里治療神志病有密切關(guān)系。另外邊緣系統(tǒng)與內(nèi)臟活動關(guān)系密切，可能在針刺足三里治療內(nèi)臟疾病中發(fā)揮著重要作用。

額下回參與情緒調(diào)節(jié)，扣帶回與情緒的加工有關(guān)，之前針刺足三里的fMRI研究中也觀察到有關(guān)情緒活動腦區(qū)的激活或負(fù)激活。島葉被認(rèn)為是“腦-腸軸”中的一個關(guān)鍵腦區(qū)，在處理和調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺方面有重要作用。右前扣帶皮層與島葉、前額葉其他皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，參與情緒、疼痛和胃腸道的感覺信號的處理。有研究認(rèn)為情緒可以影響情緒控制，改變運動功能[18]，因此這些腦區(qū)的激活可能與針刺足三里治療肢體疼痛、痙攣及痿痹等功能相關(guān)。右頂葉(緣上回)可能是視空間記憶和加工的重要部位，并且也與空間定位和平衡相關(guān)[19]。腦橋參與調(diào)節(jié)呼吸節(jié)律，參與對肌肉緊張和肌肉運動的調(diào)節(jié)。通過敏感性分析可得出均值分析的結(jié)果中右額下回、眶部以及右緣上回是可復(fù)制度較高的結(jié)果，在不同的研究中出現(xiàn)率較高。

通過總結(jié)納入的研究可以發(fā)現(xiàn)，雖然不同研究間的結(jié)果有所差異，但是針刺足三里得氣后有很多普遍出現(xiàn)激活的腦區(qū)，主要集中在額葉、頂葉、顳葉、扣帶回、丘腦、中央前回、中央后回及島葉等。本研究經(jīng)均值分析得到的結(jié)果相較于納入研究中激活腦區(qū)的數(shù)量和體素值的數(shù)量少很多，且其中的右腦橋并非是納入研究中較為普遍激活的腦區(qū)，這是本項研究的局限性之一。其中體感區(qū)域如中央前后回屬于針刺經(jīng)穴后均會出現(xiàn)的激活/負(fù)激活腦區(qū)，相較之下，額葉、頂葉及邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)的激活可能與足三里穴的特異性功能更為相關(guān)。

4.2 局限性

本項納入研究中的受試者均為健康人，但是有專家[20]認(rèn)為穴位是動態(tài)的，當(dāng)人體處于健康的狀態(tài)時，穴位處于靜態(tài)模式，當(dāng)人體陰陽氣血不平衡時，穴位才處于激活狀態(tài)。Li Z等對健康受試者和消化不良受試者均進(jìn)行針刺右側(cè)足三里的針刺干預(yù)，比較不同生理狀態(tài)受試者接收針刺治療后的腦活動差異[21]。與健康受試者相比，消化不良受試者的腦活動在多個腦區(qū)具有顯著不同的信號差異，這些腦區(qū)多數(shù)都屬于邊緣-旁邊緣系統(tǒng)和穩(wěn)態(tài)傳入神經(jīng)系統(tǒng)處理網(wǎng)絡(luò)。該研究結(jié)果說明,針刺病理狀態(tài)的受試者對腦反應(yīng)有更大的影響。因此，只研究健康受試者針刺后的腦活動，可能會丟失一些與治療疾病相關(guān)的腦區(qū)信號變化。

fMRI是由MR信號的間接反應(yīng)測量血氧飽和度和血液的流動變化，不能直接顯示神經(jīng)活動的功能。將fMRI與其他神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)(如EEG、MEG等)相結(jié)合能夠更為全面地反應(yīng)針刺起效的中樞機制。而且目前對針刺的fMRI研究的樣本量都比較小，在以后的研究中建議適當(dāng)擴大樣本量。

4.3 結(jié)論

通過進(jìn)行本項Meta分析，對不同研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果統(tǒng)計出針刺足三里后得氣狀態(tài)相較于靜息狀態(tài)有5個腦區(qū)的激活程度更強，包括右額下回、眶部、右中值扣帶/扣帶旁回、右緣上回有以及右腦橋。與針刺足三里的fMRI研究的文獻(xiàn)綜述相比，本項研究得出的針刺足三里后的激活腦區(qū)數(shù)量較少，且激活腦區(qū)的范圍較為局限，這與均值分析的統(tǒng)計方法有關(guān)，同時也與不同研究間存在的異質(zhì)性有較大關(guān)系。因此，針刺足三里得氣后的特異性激活腦區(qū)仍需進(jìn)一步研究來進(jìn)行探索，本項研究的結(jié)果僅供參考。