吳民行,謝玉芬,翟智皓,英啟煒,廖建國
(河南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院,環(huán)境友好型無機(jī)材料河南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地,焦作 454000)
人口老齡化,創(chuàng)傷以及骨科疾病等發(fā)病率的持續(xù)增加,對骨修復(fù)材料的需求也不斷增長[1]。傳統(tǒng)治療方法,如自體骨移植由于來源有限,并且易造成取骨部位感染,異體骨移植由于免疫排斥反應(yīng)、病毒傳播以及醫(yī)學(xué)倫理等問題,其應(yīng)用亦受到限制了。因此,人工骨修復(fù)材料的研究和開發(fā)一直成為國內(nèi)外熱點(diǎn)。
生物活性玻璃(Bioactive Glasses,BG)是一種擁有特殊組成、良好的生物相容性和生物活性,并在一定程度上可降解的骨組織修復(fù)材料[2]。當(dāng)BG植入人體后,能與體液進(jìn)行離子交換,在其表面形成與自然骨相似的磷灰石(HA)層,進(jìn)而與骨表面形成堅(jiān)固的化學(xué)鍵合,誘導(dǎo)骨組織再生;另外,BG釋放的不同離子,如硅(Si)、鈣(Ca)等離子,能夠在基因水平上調(diào)節(jié)成骨相關(guān)細(xì)胞,加快新骨的生長,動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,BG不會(huì)導(dǎo)致局部或系統(tǒng)性毒性、免疫或炎癥反應(yīng)[3]。根據(jù)植入體內(nèi)后材料與生物體的結(jié)合情況,將人工骨修復(fù)材料分為兩大類:第一類材料具有支撐骨與骨激發(fā)作用,能在植入材料與骨界面上引起細(xì)胞內(nèi)外的生物學(xué)反應(yīng);第二類材料僅具有骨傳導(dǎo)性,即只引起細(xì)胞外反應(yīng)。生物活性玻璃由于具有骨激發(fā)作用而屬于第一類生物材料[4]。
本文綜述了近些年BG及其復(fù)合材料用于人體硬組織修復(fù)材料的制備技術(shù)、性能等方面的研究進(jìn)展。
目前制備生物玻璃的方法有熔融法、溶膠凝膠法和模板法等。
熔融法制備的BG通常屬于第二代生物材料,其制備工藝與普通玻璃類似:先將原料粉體按照比例均勻混合,在1300~1500 ℃熔融,然后將高溫熔體急冷,得到BG[5]。
熔融法制備BG在化學(xué)成份上有嚴(yán)格的要求。以硅酸鹽體系BG為例,該體系一般為CaO-P2O5-SiO2三元系統(tǒng),也可摻入一定量的鈉、鎂、鍶等元素形成多元系統(tǒng),其中SiO2和CaO兩種氧化物的含量大于 70 wt%[6]。
熔融法制備的45S5 生物玻璃具有良好的生物活性、生物相容性以及優(yōu)良的骨修復(fù)性能,其制品已在整形外科與牙科等臨床中得到應(yīng)用,如中耳骨、牙周缺損修復(fù)以及牙槽脊增高等,取得了良好的治療效果[5]。
但是,熔融法制備的BG 存在因混料不均、分相等引起成分不均勻,堿金屬在高溫下易腐蝕坩鍋,造成BG被污染,研磨、過篩工藝會(huì)使雜質(zhì)摻入,研磨后顆粒形貌不規(guī)則、粒度不均勻,離子釋放與降解速度難以控制,影響新生骨組織的長入。此外,熔融法還存在能耗較大的問題[7]。
Sol-gel工藝是一種常溫或低熱條件下制備材料的方法,該法制備的材料具有大量的微孔結(jié)構(gòu)。為了解決熔融法BG的不足(如混料不均勻等),上世紀(jì) 90 年代,Hench等[8]以正硅酸乙酯(Si源)、磷酸三乙酯(P源)以及硝酸鈣(Ca源)等作為前驅(qū)體,在酸性催化劑作用下,原料被催化水解形成溶膠,靜置、陳化后得到凝膠,在低于800 ℃的溫度下制備出 CaO-P2O5-SiO2三元系統(tǒng)BG。
1991年,Li等[9]首次通過Sol-gel工藝獲得由納米球形粒子堆積成的、直徑為2~50 nm的納米BG,顆粒經(jīng)過堆積形成大量的納米孔隙。與傳統(tǒng)BG比較,納米BG具有更高的比表面積、生物活性和降解率,且抗菌、載藥等性能良好。
Sol-gel法制備的BG中存在微納米孔結(jié)構(gòu)存在使其具有更大的比表面積、更快HA形成速度、更高的生物活性[10]。對其微球堆積模型及孔隙結(jié)構(gòu)分析,推測Sol-gel 法制備的BG可能排列模型(如圖1)[11]:先由3.1 nm 左右的一級球形粒子經(jīng)過堆積,形成10 nm左右地二級球形粒子,再由二級球形粒子堆積形成更大的三級球形顆粒,顆粒按 ABAB…方式堆積排列。
圖1 Sol-gel BG顯微結(jié)構(gòu)的納米球排列模型(a)和結(jié)構(gòu)示意圖(b,c) Fig.1 Nanosphere arranging model (a) and structural diagram (b,c) of sol-gel bioactive glass microstructure
通常,BG的降解速度主要取決于其化學(xué)組成和微結(jié)構(gòu),并與材料的形態(tài)、結(jié)晶度、尺寸大小、各組分的含量等密切相關(guān)。Sol-gel法制備的BG比表面積高并含有大量的微孔,有利于BG網(wǎng)絡(luò)中的離子釋放,表現(xiàn)出比熔融法BG更高的降解速度[12]。在化學(xué)組成不變的條件下,可通過調(diào)節(jié)Sol-gel法 BG的表面微納米結(jié)構(gòu)孔隙度、結(jié)晶度、形態(tài)、尺寸大小等來控制其降解速度以及離子釋放行為。
陳曉峰等[13]通過Sol-gel和濕法研磨工藝制備了粒徑分布在1 μm以下的BG超細(xì)粉體,并對研磨前后粉體進(jìn)行了表征與對比分析,結(jié)果表明:在模擬體液(SBF)中兩種粉體表面都生成了碳酸羥基磷灰石(CHA),并且經(jīng)濕法研磨后BG超細(xì)粉體的生物礦化速度顯著提高;在相同浸泡時(shí)間,超細(xì)粉體浸泡液的pH值低于研磨前顆粒,這有利于提高材料的生物活性,也有利于對材料的表面修飾、藥物及生長因子的裝載控制以及有利于骨的再生[14]。
雖然Sol-gel法獲得的BG存在大量納米級顆粒,由于這些顆粒處于團(tuán)聚狀態(tài),很難分散;雖然后期經(jīng)過研磨、篩分方法進(jìn)行處理,但是仍難獲得形貌規(guī)整、顆粒尺寸均勻的微納米級BG[15-16]。
9.壞死性腸炎。痢停150 kg水/袋+感康(黃連、黃芩、黃柏提取物等)150 kg水/袋,上午飲用,菌必康(氨芐、頭孢等)飲水75 kg水/袋,下午飲用,連用3~5 d,效果良好。
圖2 Sol-gel法和模板法BG孔結(jié)構(gòu)的比較 Fig.2 Schematic representation comparing the mesoscale of sol-gel glasses and template glasses
為了解決BG尺度、形態(tài)不可控的問題,一種制備BG材料的新方法-模板法被廣泛應(yīng)用,該法以膠體化學(xué)、有機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ),通過模板自組裝技術(shù)結(jié)合Sol-gel法發(fā)展起來的;將自身具有特定結(jié)構(gòu)或形態(tài),或通過自組裝能形成特定形態(tài)結(jié)構(gòu)的表面活性劑作為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑或形態(tài)模板劑,引入到反應(yīng)體系中,無機(jī)前驅(qū)體聚合構(gòu)成玻璃網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),無機(jī)物前驅(qū)體和表面活性劑構(gòu)成膠束,從而在分子水平上自組裝成具有特定形貌的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合聚集體,當(dāng)溶劑蒸發(fā),表面活性劑-無機(jī)前驅(qū)體形成的自組裝聚集體濃度隨之增大,最后,通過高溫?zé)崽幚淼玫骄哂刑囟ǔ叨然蛐蚊驳腂G材料[17-20]。
Yun等[21]分別以表面活性劑 F127和P123 為模板劑制備出具有籠狀立方結(jié)構(gòu)或二維六方結(jié)構(gòu)的介孔生物玻璃(MBG)。Vallet-Regi課題組[22]使用P123為模板劑在與Yun等同樣的合成條件得到的是雙連續(xù)3D立方結(jié)構(gòu),此外,并且改變Si/Ca比可使結(jié)構(gòu)從三維立方轉(zhuǎn)變?yōu)槎S六方結(jié)構(gòu),但化學(xué)性質(zhì)卻發(fā)生變化。Eswaramoorthy等[23]選用P123和納米碳球?yàn)槟0鍎┖铣沙隹讖娇煽氐腗BG,其孔徑大小為1.9~6.4 nm,生物活性隨著孔徑的增大而增強(qiáng)。
模板法制備的BG具有尺寸2~50 nm的有序孔結(jié)構(gòu),孔道間為無定形的SiO2孔壁,孔道具有類似于晶體中原子周期性排列的晶格結(jié)構(gòu)[24]。雖然,Sol-gel法制備的BG也具有大量介孔孔隙,但多為無序孔,兩者的孔結(jié)構(gòu)差別如圖2所示[25],即二者的差別主要體現(xiàn)在介孔排列的規(guī)整度上。
理想的骨組織修復(fù)支架材料應(yīng)具備三維立體多孔結(jié)構(gòu),因?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)既有利于細(xì)胞外基質(zhì)沉積、細(xì)胞粘附、增殖、營養(yǎng)和氧氣進(jìn)入及代謝產(chǎn)物排出,又促進(jìn)血管和神經(jīng)的長入[26],近幾年以BG為原料制備多孔支架材料已有大量的報(bào)道;多孔支架材料的常用制備方法有有機(jī)泡沫浸漬法、發(fā)泡法等[27]。
有機(jī)泡沫浸漬法是將BG漿料在有機(jī)泡沫體的開孔三維網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)上均勻涂覆,經(jīng)干燥后、高溫除去泡沫體而獲得多孔陶瓷支架材料,支架的孔尺寸主要取決于泡沫體的孔尺寸,孔隙率可達(dá)70~90%。
陳曉峰等[28]選用58S BG粉體為原料,利用預(yù)先處理過的聚氨酯泡沫作為模板,制備了一種孔隙率高、貫通性好、孔徑可控的BG多孔支架,該支架浸料一次所得其顯氣孔率為93%左右,浸料二次80%左右;在SBF溶液中浸泡時(shí),支架表面最初形成的顆粒狀鈣磷化合物逐漸礦化生成葉片狀 CHA層,表明該支架具有較好的生物礦化性能和生物活性。該方法不僅制備工藝簡單,得到的多孔材料孔隙率高,且孔徑大小易調(diào)控,具有開孔三維網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu),能較好地滿足骨組織工程支架對多孔結(jié)構(gòu)的要求,因而得到廣泛地研究與應(yīng)用[29],但該法也存在有機(jī)泡沫體中添加劑的殘留問題。
吳瑩瑩等[32]分別采用氣相和液相發(fā)泡法制備了可注射的多孔硼酸鹽生物玻璃基骨水泥(BBGC);結(jié)果表明:兩種方法制備的BBGC都具有優(yōu)異的可注射性能,注射率可達(dá)90%;但液相法制備的BBGC在抗壓強(qiáng)度和抗?jié)⑸⑿苑矫娑純?yōu)于氣相法,其抗壓強(qiáng)度可達(dá)4.28±1.05 MPa;氣相發(fā)泡法制備的 BBGC 開口孔隙率達(dá)40%,高于液相發(fā)泡法的27%。兩種發(fā)泡方法制備的BBGC均能礦化生成HA,但氣相發(fā)泡法制備的BBGC礦化性能優(yōu)于液相法。Wu等[33]采用45S5為原料制備的孔隙率為70%、孔徑為300~400 μm的多孔BG支架,在體外SBF浸泡試驗(yàn)中,表面出現(xiàn)的CHA能顯著提高成骨細(xì)胞活性;CHA表面負(fù)載蛋白和生長因子,在體內(nèi)可促進(jìn)新骨生成。
總體上,兩種發(fā)泡法都具有制備簡單、可操作性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn),并且在磷酸鈣骨水泥中都有一定的應(yīng)用;液相法制備的骨水泥孔徑和孔隙分布均勻、強(qiáng)度高,而氣相發(fā)泡法制備的骨水泥孔隙連通性好[34-36]。
BG中除Si、Ca、P、Na等元素外,一些其它離子及其氧化物在添加到BG中后同樣能夠在組織修復(fù)能力上起到積極的作用,不僅對人體無害,而且能夠促進(jìn)骨生長。
趙大洲等[37]研究了稀土元素(Eu)摻雜的球狀介孔生物玻璃(Eu3+-SMBGs)對布洛芬(IBU)模型藥物分子的裝載和釋放能力,結(jié)果表明:Eu3+-SMBGs具有球狀形貌和多孔結(jié)構(gòu),粒徑約為80 μm,在紫外燈照射下呈現(xiàn)強(qiáng)的紅光;同時(shí),球狀Eu3+-SMBGs具有可觀的載藥量和良好的藥物緩釋性能。
胡慶等[38]將一定量的鍶離子(Sr2+)取代 Ca2+,制備出規(guī)則的單分散球形Sr-BG,其晶相結(jié)構(gòu)、顆粒大小以及化學(xué)組成沒有顯著的變化;將不同Sr2+摻量的Sr-BG微球浸提液與人牙髓細(xì)胞共培養(yǎng)一段時(shí)間,發(fā)現(xiàn)Sr2+的濃度對細(xì)胞增殖和分化有一定影響,摻入6mol% Sr2+呈現(xiàn)出更好的細(xì)胞增殖、分化及礦化能力,但當(dāng)Sr2+摻入15 mol%時(shí),其細(xì)胞增殖、分化均受到一定限制,出現(xiàn)了回落現(xiàn)象。
賀金晶等[39]首先釆用Sol-gel法結(jié)合溶劑蒸發(fā)誘導(dǎo)自組裝技術(shù)(ELSA)法合成MBG,然后,通過CuO部分取代CaO-SiO2體系中CaO的方法將Cu引入MBG體系得到含Cu介孔生物玻璃(xCu-MBG;x=0,2,5),Cu2+摻雜一定程度上影響了介孔的形成,隨著Cu2+取代Ca2+的比例增加,雖然仍保持較高的比表面積,但比表面積和孔容卻呈下降趨勢;通過浸提液細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示xCu-MBG無明顯的細(xì)胞毒性。
杜瑞林等[40]通過Sol-gel法將Na2O、MgO、ZnO、TiO2摻入58S BG中,XRD結(jié)果表明隨著Na2O、MgO、ZnO 的摻入,樣品的主相仍為玻璃相,但 X射線衍射(XRD) 圖中出現(xiàn)了低強(qiáng)度衍射峰,說明出現(xiàn)了結(jié)晶現(xiàn)象,Na2O和ZnO對玻璃結(jié)晶的影響較大,其衍射峰強(qiáng)度比摻MgO的要高;TiO2摻入不促進(jìn)玻璃的析晶,在摻TiO2樣品的XRD圖譜中,沒有檢測到明顯的衍射峰,其仍為玻璃態(tài)。
Arcos等[41]提出,在 CaO-SiO2-P2O5系BG中,可溶性正硅酸(Si(OH)4)釋放活化能的大小是決定其生物活性的關(guān)鍵,Si(OH)4釋放活化能低于0.62 eV 的BG都會(huì)表現(xiàn)出生物活性。杜瑞林等[40]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,摻量同為6 mol%的情況下,不同摻雜氧化物(含鈉(58S6N)、含鎂(58S6M)、含鋅(58S6Z)、含鈦(58S6T)對58S性能影響的程度也不相同,其中Si4+離子釋放活化能順序?yàn)椋?8S6N<58S<58S6M<58S6T<58S6Z;生物活性順序?yàn)椋?8S6N>58S>58S6M﹥58S6T>58S6Z;降解速度順序?yàn)椋?8S6N>58S>58S6M>58S6T>58S6Z。總體來講,ZnO對BG的影響是最大的。
為了克服BG在機(jī)械性能等方面的缺陷,人們將BG與其它材料進(jìn)行復(fù)合,制備出具有一定機(jī)械強(qiáng)度,且生物相容性和生物活性良好的BG復(fù)合材料。
雖然BG具有良好的生物相容性和生物活性,但是其脆性大,而高分子材料具有良好的抗彎強(qiáng)度及抗拉強(qiáng)度,將其與BG復(fù)合后,既能保持兩者的優(yōu)良性能,又能綜合兩種不同體系的優(yōu)點(diǎn)。
Lee等[42]采用靜電紡絲技術(shù)將 58SiO2-38CaO-P2O5系BG制備成直徑約為320 nm 的纖維(FBG),然后將其與Ⅰ型膠原(Col Ⅰ)復(fù)合,制備出FBG/Col Ⅰ復(fù)合生物材料;在SBF中浸泡一段時(shí)間后,能短時(shí)間內(nèi)便生成HA沉積在材料表面,表明該復(fù)合材料具有良好的生物活性。Hautam?k等[43-44]先將聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)與E玻纖進(jìn)行復(fù)合,制備具有多孔結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料,然后將S53P4 BG粉末(粒徑315~500 μm)引入到復(fù)合材料的表面孔隙中,制備出BG/PMMA 纖維增強(qiáng)型復(fù)合生物材料,將該復(fù)合材料植入動(dòng)物骨缺損處發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)骨再生,具有良好的生物相容性和生物活性。
賀強(qiáng)等[45]發(fā)現(xiàn)將BG與PMMA及殼聚糖(CS)復(fù)合制備得到的 PMMA/BG/CS 復(fù)合材料浸泡在SBF中在短期內(nèi)表面即有HA沉積,將其與成骨細(xì)胞共培養(yǎng)后可加速細(xì)胞的增殖、分化;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,該復(fù)合材料在體內(nèi)能降解,并可誘導(dǎo)骨長入。張翠華等[46]引入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)為聚合物致孔劑,并結(jié)合溶膠-凝膠、靜電紡絲和高溫碳化等工藝制備了BG摻雜多孔碳納米纖維(PCNF/BG);通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,PCNF/BG能促進(jìn)細(xì)胞的貼附、増殖、分化,因而具有良好的生物相容性和誘導(dǎo)成骨分化的能力。
HA有良好的生物相容性及骨傳導(dǎo)性,在天然骨組織中占較大的比重,但由于人工合成HA陶瓷結(jié)構(gòu)致密導(dǎo)致力學(xué)性能與正常骨組織不匹配,這限制了其應(yīng)用范圍;BG在生物相容性和誘導(dǎo)成骨的能力上與HA相差不大,但是生物玻璃的機(jī)械強(qiáng)度低,只能用于承力不大的體位,如耳小骨、指骨等的修復(fù)。因此將BG與HA復(fù)合可制備出性能更好的骨修復(fù)材料。
Kim等[47]利用熱壓技術(shù)在700~800 ℃制備出BG/HA復(fù)合生物材料,與純HA陶瓷及液相燒結(jié)法制備的BG/HA復(fù)合材料相比,其抗彎強(qiáng)度達(dá)到60 MPa,SBF浸泡后表明,熱壓技術(shù)制備的BG/HA能夠激活成骨細(xì)胞,具有良好的生物活性。
陳欣欣等[48]將磷灰石-硅灰石生物活性玻璃陶瓷 (AW-BGC)分別與不同質(zhì)量百分?jǐn)?shù)(CSH分別占 50%、40%、30%、20%)的醫(yī)用硫酸鈣(CSH)進(jìn)行復(fù)合制備出具有優(yōu)良三維立體多孔結(jié)構(gòu)的磷灰石-硅灰石-硫酸鈣(AW-BGC-CSH)復(fù)合材料,實(shí)驗(yàn)表明,該復(fù)合材料最高固化溫度為36.4 ℃,最高抗壓強(qiáng)度為9.3 MPa,且在3~5 min內(nèi)塑性可保持不變,具有良好的生物相容性,有利于成骨細(xì)胞的粘附、增殖,能提高堿性磷酸酶(ALP)活性和微量蛋白的含量。
金屬植入物機(jī)械強(qiáng)度高,成骨活性低,在體內(nèi)不能促進(jìn)骨缺損修復(fù)。此外,金屬植入材料在體內(nèi)會(huì)被磨損及腐蝕,金屬離子進(jìn)入到周圍組織中,可能導(dǎo)致植入體松動(dòng)以及組織發(fā)炎。將金屬植入物與BG復(fù)合,能夠在保持高機(jī)械強(qiáng)度的同時(shí),又能提高金屬植入物的抗磨損和腐蝕性能[49],且具備一定的生物活性。
Fathi等[50]采用Sol-gel法將BG涂覆在316L不銹鋼表面,在SBF中浸泡一個(gè)月后可觀察到表面有HA沉積,與無涂覆鋼相比,其抗腐蝕能力明顯提高。Mehdikhani Nahrkhalaji等[51]將PLGA (聚乳酸-羥基乙酸共聚物)- BG- HA復(fù)合材料(PBGHA)采用溶劑澆鑄工藝涂覆在克氏針(K線)不銹鋼表面,結(jié)果表明,該涂層不僅為脂肪干細(xì)胞附著和生長提供了理想的表面,而且具有誘導(dǎo)抗菌活性的功能。
Luo等[52]在1100~1200 ℃將硼酸鹽BG與AgO復(fù)合制備了硼酸鹽BG涂層材料,該材料中Ag的含量為1.0wt%可抑制細(xì)菌活性,提高Ti等骨科金屬植入物的生物活性,但Ag含量達(dá)2.0wt%時(shí)該涂層材料具有毒性。杜瑞林等[53]利用噴砂噴涂燒結(jié)法制備了BG-HA涂層鈦合金(Ti6Al4V)材料,將其植入動(dòng)物體內(nèi)后,顯示出較好的生物相容性,與骨接合良好,并且沒有導(dǎo)致炎癥和脫落。
BG經(jīng)過了幾十年的發(fā)展,在臨床主要用于牙科和整形外科,尚不能完全滿足實(shí)際應(yīng)用的需求。目前仍存在的問題有:BG中Si含量占較大的比重,Si在體內(nèi)代謝途徑尚不完全明確,且其代謝機(jī)理目前仍不很很清楚,即便BG在體內(nèi)植入較長時(shí)間,也最終不能完全轉(zhuǎn)化成人體骨組織成分[54];BG納米顆粒由于較高的降解性,釋放的Si和Ca等離子濃度如果過高,可能不利于成骨細(xì)胞增殖、分化等正常行為,因此控制其降解速率是未來需要重點(diǎn)研究的問題。BG的機(jī)械強(qiáng)度較低,脆性較大,尤其是抗彎強(qiáng)度較差,不能滿足人體骨骼的強(qiáng)度需求,在制備BG過程應(yīng)考慮其機(jī)械強(qiáng)度,優(yōu)化合成工藝制備符合人體需求的塊狀BG也是未來研究的重點(diǎn)內(nèi)容。隨著時(shí)間延長,BG的溶解性可能也會(huì)增加,如何提高其再礦化產(chǎn)物的耐酸性和抗溶解性,使其具有持久的抗敏效果,這需要更深入的研究。復(fù)合型BG、摻雜型BG、以及生物芯片玻璃等材料將成為重點(diǎn)研究對象;納米級的介孔BG具有大的比表面積,以及較大孔徑,利于吸附藥物;可控型納米BG的形貌以及粒徑大小也是BG材料的今后發(fā)展方向;可注射BG材料由于能夠?qū)崿F(xiàn)微創(chuàng)治療,可以免去大面積的手術(shù),減輕患者的病痛,減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),也將成為很多研究人員關(guān)注的方向。