段春梅，萬騰飛，王 禮，王 玥△

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400037；2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院干一科，遼寧沈陽 110000)

2型糖尿病(T2DM)是一種慢性、漸進(jìn)性疾病，其病理生理特點(diǎn)主要包括胰島β細(xì)胞功能降低和胰島素抵抗，并且通常伴隨著微血管和大血管相關(guān)的并發(fā)癥。而在目前治療T2DM的降糖藥物中，部分藥物會對患者心血管系統(tǒng)產(chǎn)生副作用[1]。因此，美國FDA發(fā)布了一份最新的指南，要求任何新的糖尿病藥物都必須證實(shí)其不會增加患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。而利拉魯肽是近期出現(xiàn)的1種長效的胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物，能夠有效地降低T2DM患者的血糖水平，但對患者心血管事件的影響存在爭議[2]。本研究擬對國內(nèi)外有關(guān)利拉魯肽對于T2DM患者心血管事件影響的臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，明確其對T2DM患者心血管事件的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 以“type 2 diabetes”“l(fā)iraglutide”“cardiovascular”為關(guān)鍵詞在PubMed、Embase和Web of Knowledge數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索；以“2型糖尿病”“利拉魯肽”“心血管事件”為關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)進(jìn)行檢索。所查文獻(xiàn)是2017年11月之前公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)搜索、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估都是由兩位作者獨(dú)立完成的，若是出現(xiàn)不一致由兩位作者討論解決。

表1 納入文獻(xiàn)信息

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有用以評估利拉魯肽在治療T2DM時(shí)的療效和安全性的臨床試驗(yàn)；(2)評估時(shí)間至少持續(xù)12周；(3)符合條件的觀察性研究(前瞻性和回顧性)和隨機(jī)病例對照研究可納入其中；(4)將利拉魯肽與安慰劑或其他藥物進(jìn)行比較；(5)能夠提取有效的數(shù)據(jù)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)沒有有效的數(shù)據(jù)來計(jì)算或提取效果量；(2)研究對象是非糖尿病患者或1型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)；(3)案例報(bào)告、評述性文章、綜述、摘要或動物研究。

1.3資料提取 兩個(gè)作者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，以確保結(jié)果的可靠性。當(dāng)產(chǎn)生分歧，通過討論來解決。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)研究信息的提取，包括：第一作者的名字，出版年份，干預(yù)措施，病例數(shù)量，基線患者特征[年齡、性別、糖尿病持續(xù)時(shí)間、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、BMI]，心血管事件和Jadad分?jǐn)?shù)。

1.4質(zhì)量評價(jià) 研究質(zhì)量由兩位獨(dú)立的作者根據(jù)Jadad量表進(jìn)行評估，其中包括：(1)是否隨機(jī)化(是=1，否=0)；(2)是否恰當(dāng)?shù)孛枋隽穗S機(jī)化(是=1，否=0)；(3)是否雙盲(是=1，否=0)；(4)是否正確描述了雙盲(是=1，否=0)；(5)是否描述了退出和撤回的情況(是=1，否=0)。質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0～5分，其中0～2分被定義為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用STATA12.0 軟件進(jìn)行Meta分析，采用χ2檢驗(yàn)對所納入的研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2>50%，P<0.5，則認(rèn)為納入的研究直接存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并；反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。進(jìn)行敏感性分析評估結(jié)果的穩(wěn)定性，并采用漏斗圖觀察納入研究的發(fā)表偏倚，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)特征 總共檢索得到了1 910篇文獻(xiàn)，其中包括463篇重復(fù)的文獻(xiàn)，再通過閱讀題目、摘要及全文后，最終納入了9篇文獻(xiàn)，所有的文獻(xiàn)發(fā)表年份在2004-2016年，共包括14 580例T2DM患者，見表1。

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估 納入的9篇文獻(xiàn)中，Jadad量表評分均為3分及其3分，其質(zhì)量較高，見表1。

2.3Meta分析結(jié)果

圖1 利拉魯肽與所有對照組比較對MACE發(fā)生率影響的森林圖

2.3.1MACE 所有研究報(bào)道了MACE，通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，與所有對照組進(jìn)行比較，利拉魯肽顯著降低了MACE發(fā)生率(RR=0.89,95%CI:0.82～0.96,P=0.002)。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組比較，利拉魯肽能夠顯著降低MACE發(fā)生率(RR=0.89,95%CI:0.83～0.96,P=0.004),但與其他藥物進(jìn)行比較，MACE的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.58,95%CI:0.29～1.16,P=0.122)，見圖1～3。

圖2 利拉魯肽與安慰劑對照組比較對MACE發(fā)生率影響的森林圖

圖3 利拉魯肽與其他藥物對照組比較對MACE發(fā)生率影響的森林圖

2.3.2AMI 所有研究報(bào)道了AMI，通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，與所有對照組比較，利拉魯肽顯著降低了AMI的發(fā)病率(RR=0.85,95%CI:0.74～0.99,P=0.036)，見圖4。

圖4 利拉魯肽與所有對照組比較對AMI發(fā)病率影響的森林圖

2.3.3腦卒中 總共有4項(xiàng)研究報(bào)道了腦卒中的發(fā)病率，Meta分析結(jié)果顯示，利拉魯肽與所有對照組比較，腦卒中的發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.86,95%CI:0.70～1.04,P=0.124)，見圖5。

圖5 利拉魯肽與所有對照組比較對腦卒中發(fā)病率影響的森林圖

2.3.4病死率 總共有8項(xiàng)研究報(bào)道了病死率，通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，與所有對照組進(jìn)行比較，利拉魯肽能夠顯著降低T2DM患者的病死率(RR=0.84,95%CI:0.74～0.96,P=0.009)。同時(shí)，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，與所有對照組進(jìn)行比較，利拉魯肽能夠顯著降低心血管源性導(dǎo)致死亡的發(fā)生率(RR=0.77,95%CI:0.65～0.91,P=0.002)，見圖6、7。

圖6 利拉魯肽與所有對照組比較對病死率影響的森林圖

圖7 利拉魯肽與所有對照組比較對心血管源性病死率影響的森林圖

2.3.5異質(zhì)性分析 在所有組別的分析中，異質(zhì)性分析P>0.05，說明納入研究的組別之間同質(zhì)性較好，所以都采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見表2。

2.3.6發(fā)表偏倚 從漏斗圖中可以看出，各研究對應(yīng)的散點(diǎn)分布較為對稱，相對均勻分布在中線兩側(cè)，說明所納入的研究無明顯的發(fā)表偏倚，見圖8。

表2 Meta分析結(jié)果與異質(zhì)性分析結(jié)果

圖8 漏斗圖

3 討 論

本研究共納入14 580例T2DM患者的數(shù)據(jù)，通過Meta分析的方法發(fā)現(xiàn)，對比其他對照組，利拉魯肽能夠顯著降低T2DM患者的MACE、AMI及病死率。這充分說明利拉魯肽不僅不會增加T2DM患者心血管事件的發(fā)生率，還會對心血管事件起到降低的效果。本研究可為利拉魯肽治療T2DM提供關(guān)于心血管安全的可靠信息。

利拉魯肽作為GLP-1的一種類似物，在FDA指南制訂之前就已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床中，建議每天1次進(jìn)行注射。然而，關(guān)于許多其他治療T2DM的藥物，絕大部分研究都是著重觀察藥物對于心血管事件的安全性，并沒有發(fā)現(xiàn)其具有減低心血管事件的效應(yīng)。近期的一項(xiàng)研究表明，GLP-1類似物度拉糖肽，在治療T2DM患者中不僅有效，還不會增加患者心血管事件的發(fā)生率，但卻不能降低患者心血管事件的發(fā)生率[12]。另外，許多Meta分析都是針對某一類藥物進(jìn)行分析，而不是特定的某一種降糖藥物。比如有研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體的激動劑(GLP-1 RA)類藥物，不會增加T2DM患者腦血管事件的發(fā)生率，但也不能起到降低腦血管事件的效果[13]。而在本研究中，筆者針對利拉魯肽單一地進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽在治療T2DM患者過程中，不僅不會增加腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上還能夠降低T2DM患者腦血管事件的發(fā)生率。

眾所周知，在T2DM患者中，MACE的發(fā)生與HbA1c的水平緊密相關(guān)[14]，而在之前的研究中表明，利拉魯肽能夠顯著降低T2DM患者HbA1c水平[15]，這也在一定程度上解釋了利拉魯肽降低T2DM患者M(jìn)ACE發(fā)生率的機(jī)制。與此同時(shí)，VON等[16]研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能夠顯著降低T2DM患者血液中的某些與心血管事件發(fā)生緊密相關(guān)的危險(xiǎn)因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腎上腺髓質(zhì)中段肽(MR-proANP)，這也對利拉魯肽降低T2DM患者M(jìn)ACE發(fā)生率可能相關(guān)的機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的解釋。

本研究仍存在部分局限，比如，在納入的所有研究中，有兩項(xiàng)研究的質(zhì)量較低；另外，其中一些研究的目的是為了評估利拉魯肽對血糖控制的影響及利拉魯肽治療T2DM的安全性，并不是為了評估利拉魯肽對T2DM患者心血管事件的預(yù)防效果而設(shè)計(jì)的。

綜上所述，通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，相對于其他傳統(tǒng)的降糖藥物，利拉魯肽不僅不會增加T2DM患者心血管事件的發(fā)生率，同時(shí)還能起到降低T2DM患者心血管事件發(fā)生率的效果，且利拉魯肽能夠顯著地降低T2DM患者的病死率。