鄧瑛瑛，朱敏芳，陳飛亞，雷清梅，包 赟，邱炳輝

(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經外科，廣州 510515)

丙戊酸鈉是廣泛用于神經外科開顱術后預防和治療癲癇的藥物，國內臨床推薦平均使用劑量為20～30 mg·kg-1·d-1，起始劑量為10～15 mg·kg-1·d-1，在使用過程中可出現(xiàn)不良反應。丙戊酸鈉相關性高血氨腦病(valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)是使用丙戊酸鈉后出現(xiàn)的致命性不良反應，其顯著的臨床表現(xiàn)為血氨水平升高同時伴或不伴有肝功能損傷，可出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)，包括不同程度的意識障礙或意識障礙加深、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒等[1-2]。長期使用或短期大量使用丙戊酸鈉可導致VHE。目前國內針對開顱術后發(fā)生VHE的病例報道較少。回顧分析本院神經外科開顱術后患者VHE的發(fā)生及診治過程的臨床特點，以提高醫(yī)護人員對開顱術后VHE患者的認識，進而及時發(fā)現(xiàn)和治療VHE患者，改善患者預后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2015年12月至2016年12月于本院神經外科接受開顱術后出現(xiàn)VHE的患者6例，VHE診斷標準[1]：(1)治療過程中長期使用或短期大量使用丙戊酸鈉；(2)血氨水平高于正常范圍(正常范圍16～60 μmol/L)；(3)可出現(xiàn)一系列中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)，如興奮不安、煩躁易激惹、癲癇次數(shù)增多、甚至昏迷等；(4)CT、磁共振(MRI)或腦電圖等影像檢查無明顯變化；(5)在適當減少或停止丙戊酸鈉用量后，血漿氨水平可恢復正常，患者中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)可得到改善。6例患者中男5例，女1例；年齡3～51歲，平均(36.83±17.69)歲；所有患者均無癲癇病史，無肝功能異常史。各患者確診如下：左額顳部腦膜瘤1例，顱咽管瘤1例，左側顳頂枕部硬膜下血腫1例，自發(fā)性腦出血1例，右側頂葉膠質母細胞瘤1例，右側蝶骨嵴腦膜瘤1例。

1.2方法 術前4例患者每12小時口服1次丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，口服1～5 d，平均(2.75±1.71)d，術后所有患者均予丙戊酸鈉20 mg·kg-1·d-1微量泵24 h持續(xù)泵注。

2 結 果

2.1首發(fā)臨床表現(xiàn) 6例患者中4例患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為不同程度的煩躁，其中1例出現(xiàn)易激惹伴有攻擊行為，3例表現(xiàn)為易激惹伴神志意識轉差，查體生命體征平穩(wěn)，瞳孔及對光反射無明顯變化，無惡心、嘔吐，顱內壓平穩(wěn)。1例患者僅出現(xiàn)神志意識變差，呼之不應。1例患者則神志意識無明顯改變，但出現(xiàn)血氧下降伴肌張力增高。

2.2實驗室檢查 患者出現(xiàn)病情變化后急查血常規(guī)、凝血功能、電解質、血氣、血糖、腎功能均無明顯異常。血氨均高于正常范圍6～10倍以上，2例患者血漿氨濃度為700 μmol/L以上。丙戊酸鈉血藥濃度(正常范圍50～100 μg/mL)除1例在正常范圍內，其余5例患者丙戊酸鈉濃度均高出正常值，3例患者為150 μg/mL以上。期間1例患者出現(xiàn)肝功能損傷：天門冬氨酸氨基轉移酶62 U/L(正常范圍15～40 U/L)。

2.3影像學檢查 患者術前、術后及VHE發(fā)生后均常規(guī)進行CT或MRI檢查。VHE確診后，所有患者影像資料顯示術區(qū)積血及積氣較前較少，5例患者示腦部出現(xiàn)缺血缺氧性改變，1例患者無異常改變，見圖1。

2.4治療情況 所有患者確診為VHE后立即停止丙戊酸鈉持續(xù)泵注，連續(xù)監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度和血漿氨濃度。予門冬氨酸鳥氨酸注射液10～20 g和左-卡尼汀注射液1～2 g聯(lián)合治療，并使用乳果糖溶液胃管注入或灌腸，加速氨的代謝與排出。

2.5預后情況 1例死亡，5例痊愈。所有患者血氨恢復正常時間為1～3 d，平均(2.17±0.75)d。死亡患者血漿氨恢復正常后癥狀有所減弱但沒有消失，不排除因其有長達15年的吸毒史和“小三陽”病史。痊愈患者中，臨床癥狀消失時間為1～3 d，平均(2.00±1.00)d，無癲癇發(fā)作。其余4例出現(xiàn)遲發(fā)性肝功能損傷，出院前肝功能水平恢復正常；1例患者肝功能無異常。

3 討 論

以往研究顯示，接受丙戊酸鈉治療的患者中出現(xiàn)VHE相關癥狀的發(fā)病率約為2.52%[3]，但VHE的發(fā)病率尚未明確。自1980年COULTER等[4]報道了第1例VHE以來，國內外僅以個案報道為主[5-9]，針對開顱術后患者發(fā)生的VHE報道較少。

丙戊酸鈉引起高血氨的發(fā)病機制暫無統(tǒng)一說法。人體中丙戊酸鈉的代謝過程主要包括線粒體內β氧化、葡萄苷酸化和ω氧化，其中通過肝臟進行代謝占40%以上[10]。丙戊酸鈉進入肝線粒體后，可產生減少游離肉堿和游離輔酶A的一系列反應，導致血氨堆積現(xiàn)象[11]。MOJUMDER等[12]認為，丙戊酸鈉代謝引起高血氨的反應可能原因包括：(1)丙酸抑制鳥氨酸循環(huán)中的限速酶氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的活性；(2)丙戊酸-輔酶A或相關復合物直接抑制線粒體尿素生成；(3)丙戊酸-肉堿酯導致相應肉堿酯減少；(4)2,4-dien-VPA抑制肝細胞的β氧化作用。在使用左卡尼汀治療過程后，肝線粒體β氧化作用有所增強、丙戊酸鈉代謝的ω氧化有所減弱的現(xiàn)象可證明丙戊酸鈉在肝臟線粒體代謝并引起血氨升高的推論[13]。

本研究5例的首發(fā)臨床表現(xiàn)與以往國內報道有所差異。6例患者中，4例患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為不同程度的煩躁，其中1例為煩躁、易激惹伴有攻擊行為。與王紅霞等[14]報道的開顱術后VHE患者出現(xiàn)與顱內壓增高相似的臨床表現(xiàn)的結論完全不同，本組患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為神志意識轉差的僅有1例，均未出現(xiàn)嘔吐、視乳頭水腫或瞳孔明顯改變等顱內壓增高的表現(xiàn)，提示監(jiān)測顱內壓對診斷VHE的意義不大。李大軍等[15]報道的10例VHE患者中包括了3例術后VHE患者，全部表現(xiàn)為昏迷，與本組患者首發(fā)臨床表現(xiàn)也存在不同。存在差異的原因很多，如患者自身個體對丙戊酸鈉作用的差異性表現(xiàn)；不同批號、生產商等生產出的丙戊酸鈉具體成分或藥物比例可能不同；治療開顱術后患者往往聯(lián)合使用多種藥物，不同用藥方案可能也會有所影響。

實驗室檢查表明，丙戊酸鈉血藥濃度與血氨水平明顯關系。本研究5例患者都存在丙戊酸鈉濃度異常升高的表現(xiàn)，但升高程度也無明顯規(guī)律?；颊甙l(fā)生VHE后腦電圖可出現(xiàn)θ和δ波為主的彌漫性慢波增加[15]，但本組病例在治療中均未接受腦電圖連續(xù)監(jiān)測，因此對VHE患者腦電圖特征及其規(guī)律的分析有所受限。

丙戊酸鈉主要在肝臟進行代謝[5]，而VHE患者可出現(xiàn)或不出現(xiàn)肝功能損傷。本組6例患者中，4例出現(xiàn)遲發(fā)性肝功能損傷，表現(xiàn)為患者丙戊酸鈉血藥濃度和血氨水平恢復正常范圍后才出現(xiàn)的肝功能指標異常，往往容易忽視或漏診。因此確診VHE時，在監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度和血氨水平的同時，必須連續(xù)監(jiān)測肝功能指標，并在停止丙戊酸鈉使用的同時，盡早開始護肝治療。若患者出院后仍進行丙戊酸鈉治療，則需囑患者定期監(jiān)測肝功能情況。

綜上所述，VHE是丙戊酸鈉治療時可出現(xiàn)的致命性的不良反應，發(fā)病機制不明，首發(fā)臨床表現(xiàn)不一，臨床癥狀及預后存在個體差異，這都對VHE的診斷和治療帶來很大的挑戰(zhàn)，因此提高醫(yī)務人員對VHE的警惕性非常重要。一旦確診VHE，則需立即停止丙戊酸鈉的使用，及時監(jiān)測其血藥濃度、血氨水平和肝功能指標并對癥處理，此外還應警惕遲發(fā)性肝功能損傷的出現(xiàn)。