朱 曉，王林杰*，紀(jì) 昕

(1.中國(guó)石油大學(xué)勝利學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，山東 東營(yíng) 257000；2.山東省東營(yíng)市廣饒街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，山東 東營(yíng) 257300)

對(duì)大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，口服給藥是最好的遞藥方式[1-2]。但是，約40%已批準(zhǔn)上市藥物和近90%正在研發(fā)中的藥物分子是水難溶性的[3]，難溶藥物吸收和利用的限速步驟是藥物溶出速率，這導(dǎo)致難溶藥物在胃腸道中溶出度和生物利用度降低，嚴(yán)重影響用藥效果。本文闡述了當(dāng)前主要的難溶藥物固體制劑增溶技術(shù)，以期對(duì)口服固體制劑研發(fā)和工業(yè)生產(chǎn)有所指導(dǎo)。

1 微粉化和納米微晶

固體的溶解速率與其溶出介質(zhì)接觸表面積成正比。因此，減小粒徑以增大表面積是目前增大難溶性藥物在胃腸道中溶出度、提高生物利用度的一種常用方法[4]。Talari R(2010)[4]分別用溶劑變換法和pH變換法對(duì)格列齊特重結(jié)晶微粉化處理，以增大其溶解度和生物利用度。結(jié)果表明，兩種方法均能明顯減小藥物晶體尺寸，且體外溶出速率均有明顯提高；小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)可知，粒度降低后，兩種方法制備的格列齊特降糖效果相對(duì)于原料藥分別提高了12.49%和21.04%。

納米微晶是另一種通過(guò)減小藥物晶體粒徑來(lái)增大藥物溶出度的方法。主要的制備方法有兩種：top-down techniques和bottom-up techniques。Top-down techniques是將藥物大晶體通過(guò)機(jī)械作用變換成小晶體，一般采用高壓勻漿法和介質(zhì)研磨法制備[6]。Bottom-up technique是單個(gè)分子在過(guò)飽和溶液中逐漸成長(zhǎng)為小晶體顆粒的過(guò)程，主要制備方法有氣體反溶劑結(jié)晶法、溶劑揮發(fā)法、嵌入基質(zhì)法等[5]。Ju Song (2013)等[6]使用反溶劑沉淀法成功制備烏索酸納米微晶，增強(qiáng)了藥物的分散性、溶出度和抗癌效能。同烏索酸原料藥相比，納米微晶藥物的水分散性和溶出度得到明顯提高；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，烏索酸納米微晶制劑有更強(qiáng)的MCF-7細(xì)胞抑制作用，提高用藥效果。

2 乳劑

2.1 干乳劑

乳劑是兩相不混溶的液體，其中一相以小油滴獨(dú)立分散在另一相液體形成的一種非均相分散體系。目前，一般使用O/W型分散系統(tǒng)以提高疏水性藥物的溶解度，采用干乳劑作為藥物載體以改善制劑穩(wěn)定性[7]。Yin,Y.M(2009)等[8]用噴霧干燥法制備了阿托伐他汀鈣干乳化劑，以改善阿托伐他汀鈣溶解性。作者分別用Plurol Oleique CC 497、糊精和泊洛沙姆188作為油相、載體和表面活性劑，與藥物混合后高壓勻漿、噴霧干燥成干乳化劑。體外研究表明，阿鈣在干乳化劑中的溶解度是原料藥的2.5倍(76%對(duì)30%)，小腸液中的溶出量是阿鈣原料藥的2.33倍。

2.2 微乳劑

微乳劑是油、水、表面活性劑和助表面活性劑混合形成的一種混合物[3]。其特點(diǎn)：強(qiáng)熱力學(xué)穩(wěn)定性，可同時(shí)裝載不同親脂性藥物，輕微攪拌下即可變?yōu)榍宄喝橐海擅黠@提高不穩(wěn)定藥物穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物貯存期。其次，微乳粒徑小且均勻，增大了藥物與基體接觸表面積，提高藥物分散度[9]。因此，微乳劑被廣泛用于難溶性藥物的制劑改良與優(yōu)化。

2.3 自乳化系統(tǒng)

自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS，Self-Emulsifying Drug Delivery System)是一種含有表面活性劑、脂質(zhì)以及助溶劑的難溶性藥物自乳化制劑，通常灌裝于明膠膠囊中。自乳化系統(tǒng)可提高難溶性親脂藥物在制劑和胃腸道中的溶解度。同時(shí)，SEDDS制劑與腸細(xì)胞刷狀緣多糖包被有特異靶向，能更有效遞送藥物，可明顯提高藥物生物利用度[4]，提高用藥效果。El-Badry,M.(2014)等[10]用水相滴定法制備他達(dá)拉非自納米乳化制劑，以改善他達(dá)拉非溶出性能。結(jié)果表明，制備自納米乳化制劑后，他達(dá)拉非24小時(shí)累積溶出量達(dá)到96.6%，是原料藥單獨(dú)使用的1434倍。因此，該技術(shù)可明顯改善難溶藥物溶出。

3 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由兩親性脂質(zhì)分子自組裝形成的雙層藥物運(yùn)載體系，具有可運(yùn)載親水或親油性藥物及兩親性藥物的特點(diǎn)，在藥劑學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。在增加難溶性藥物溶解度時(shí)，我們將藥物包裹在親脂性的脂質(zhì)雙層中，阻礙了藥物顆粒間的結(jié)合，且外部的親水層可以提高藥物在胃腸道中的分散性和潤(rùn)濕性，進(jìn)而增加藥物的溶解度[12-13]。為增加烏索酸的溶出度，Yang,G (2014)[11]等制備了烏索酸脂質(zhì)體。作者用薄膜分散法制備了葉酸修飾的烏索酸脂質(zhì)體并表征。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，葉酸修飾的烏索酸脂質(zhì)體生物利用度是烏索酸的6倍；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)，烏索酸脂質(zhì)體對(duì)癌細(xì)胞的抑制效果明顯優(yōu)于烏索酸原料藥。

4 聚合物膠束

聚合物膠束是兩親性高分子聚合物在水中為達(dá)到能量穩(wěn)定狀態(tài)而自發(fā)組合成兩親性有序聚集體，具有尺寸小、緩釋、靶向和穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)[12]。在親水性溶液中，兩親性高分子聚合物的親水段和疏水段逐漸發(fā)生分離，形成親水段向外，疏水段向內(nèi)的經(jīng)典殼-核結(jié)構(gòu)，難溶性藥物以無(wú)定形形式包封于膠束核結(jié)構(gòu)中，可顯著提高溶出度和生物利用度，增加治療效果。Tang,Y(2007)[13]等使用3-丙烯酰胺基苯硼酸和馬來(lái)酸酐改性β-環(huán)糊精為單體成功制備了格列齊特聚合物膠束。結(jié)果表明，制備的膠束不僅能明顯改善格列齊特藥物溶出，且該膠束微球還具有智能性自我調(diào)節(jié)型糖敏感功能，隨著環(huán)境中葡萄糖濃度的變化呈“開(kāi)-關(guān)”效應(yīng),自動(dòng)控制釋放裝載藥物。

聚合物膠束技術(shù)在科研中應(yīng)用廣泛，但能作為工業(yè)化產(chǎn)品上市的確屈指可數(shù)。究其原因主要有兩點(diǎn)：一是膠束劑型受到CMC的影響而濃度低；二是膠束的水不穩(wěn)定性。雖然現(xiàn)在使用凍干技術(shù)大大的降低了制劑中水的含量，制劑穩(wěn)定性有所提高，但是該技術(shù)仍需不斷改進(jìn)，這需要我們的不懈努力。

5 pH調(diào)控和成鹽

70%的藥物分子是可電離的弱堿性藥物[3]。因此，可通過(guò)調(diào)節(jié)溶液pH值(如將弱堿性藥物與酸性物質(zhì)成鹽或弱酸性藥物與堿性物質(zhì)成鹽)來(lái)增大可電離的非中性藥物解離度，進(jìn)而提高難溶藥物溶解度和生物利用度。Kumar,L(2008)等[14]通過(guò)加入酸性藥物與弱堿性的依那普利成鹽來(lái)改善依那普利的生物利用度。作者選用檸檬酸、馬來(lái)酸等酸性材料與依那普利分別成鹽，然后用MS、DSC、PXRD、溶出測(cè)定等對(duì)形成的鹽表征篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，馬來(lái)酸依那普利鹽具有更好的穩(wěn)定性、流動(dòng)性和可壓性，且能明顯增大依那普利溶出度。

6 固體分散體

固體分散體技術(shù)是目前最常用的應(yīng)用于改善難溶藥物溶出度的方法之一。固體分散體是用一種或兩種水溶性載體與難溶性藥物混合，通過(guò)破壞難溶藥物內(nèi)部晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)而提高其能量狀態(tài)，以達(dá)到提高難溶藥物溶出效果的技術(shù)[15]。Yin,L.F(2012)等[16]用溶劑法，以PVP K30為親水性載體成功制備了瑞格列奈固體分散體。體外溶出和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，該制劑明顯提高了瑞格列奈的溶解和吸收。目前已知的固體分散體都只采用一種親水性聚合物作為藥物載體，但Zahra N.Mahmoudi(2014)等[15]發(fā)現(xiàn)了新的可能——使用二元混合聚合物作為固體分散體的載體。作者以HPMC-PVAP混合物為載體制備固體分散體，并將制備的固體分散體噴灑在糖球表面。溶出實(shí)驗(yàn)顯示，該制劑的表觀溶出度是其物理混合物的兩倍。該固體分散體制備方法較為新穎，且在抑制無(wú)定形藥物轉(zhuǎn)晶方面有較好的效果。但作者并沒(méi)有對(duì)其作用機(jī)理進(jìn)行深入討論，亟待后期研究解決。

7 共無(wú)定形

共無(wú)定形即API(Active Pharmaceutical Ingredient)與其他小分子固體物質(zhì)(藥物或輔料)無(wú)序排列組合成的一種無(wú)定形單相二元體系[27]。與晶體藥物相比，無(wú)定形藥物具有表面自由能大、藥物分散度高等優(yōu)點(diǎn)，可以明顯改善難溶藥物的溶出。另外，單相二元體系的創(chuàng)建，極大的提高了無(wú)定形單體的穩(wěn)定性，減小了轉(zhuǎn)晶的可能。Korbinian Lobmann(2011)等[17]使用熔融驟冷法制備了萘普生和γ-吲哚美辛共無(wú)定形二元藥物體系。XRD結(jié)果表明，兩種藥物熔融驟冷混合后以無(wú)定形存在；FT-IR實(shí)驗(yàn)顯示，萘普生和γ-吲哚美辛有分子間氫鍵生成；熱分析結(jié)果顯示，兩種藥物單獨(dú)的熔融峰消失，取之為單一的玻璃轉(zhuǎn)化溫度；溶出實(shí)驗(yàn)表明，形成共無(wú)定形后，萘普生和γ-吲哚美辛的溶出度都有了明顯提高。

8 層狀雙氫氧化物骨架包封

LDHs(Layered Double Hydroxides)是一類層狀雙金屬氫氧化物，又稱類水滑石化合物，具有生物相容性好、緩釋和增強(qiáng)藥物水溶性等優(yōu)點(diǎn)。將藥物插入LDHs片層間以對(duì)其固定和載運(yùn)，層狀雙金屬氫氧化物作為藥物載體研究起步較晚，但作為一種優(yōu)良的生物活性分子，其多功能性包封性能受到人們的廣泛關(guān)注[31]，在制藥領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用前景。

Conterosito,E等[18](2013)探究了用層狀雙金屬氫氧化物包封格列齊特的可行性。作者分別采用Mg-Al和Zn-Al為金屬組合物制備藥物載體，并將格列齊特加載到載體內(nèi)層。研究表明，該體系通過(guò)有機(jī)和無(wú)機(jī)組分的相互作用來(lái)穩(wěn)定包封藥物，晶體結(jié)構(gòu)、紅外光譜和熱重分析研究可知，體系的熱力學(xué)和化學(xué)穩(wěn)定度較高。作者對(duì)該體系的可行性進(jìn)行了研究，但沒(méi)有就載體中格列齊特的包封狀態(tài)和實(shí)際溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行深入探究，也沒(méi)有對(duì)體系加速實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性以及輔料相容性進(jìn)行實(shí)際探討，亟待后期研究解決。

9 問(wèn)題與展望

雖然我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多改善難溶性口服固體制劑溶出度的技術(shù)，但上述技術(shù)手段也存在許多問(wèn)題，如共晶與共無(wú)定形形成物的材料限制、固體分散體的不穩(wěn)定等，這在一定程度上限制了難溶性口服固體制劑研發(fā)和技術(shù)的大規(guī)模推廣應(yīng)用。但是，大量的市售和在研難溶性藥物分子仍然為技術(shù)的進(jìn)步和革新提供了巨大動(dòng)力，科研人員正在努力探求新技術(shù)并尋找解決現(xiàn)有問(wèn)題的方法，科技的發(fā)展永無(wú)止境。