李瑞利，李宏軍

艾滋病是全球重大的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。中國(guó)疾控中心發(fā)布的傳染病報(bào)告顯示[1]，截至2018年9月30日，全國(guó)報(bào)告現(xiàn)存活人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者/艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者849 602例，且尚有32.1%的HIV感染者未被發(fā)現(xiàn)。HIV具有嗜神經(jīng)性，感染早期(8 d)，病毒即可感染巨噬細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入到神經(jīng)中樞，造成常規(guī)磁共振成像不能識(shí)別的神經(jīng)損傷。聯(lián)合高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(combination antiretroviral therapy，cART)已經(jīng)將HIV從快速致命疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽刂频穆圆2]，年齡較大的HIV感染者的比例正在迅速增長(zhǎng)[3]。現(xiàn)在預(yù)期接受cART的HIV感染者幾乎可以與未感染HIV的健康人一樣長(zhǎng)壽[4]。隨著患者生存期的延長(zhǎng)，約50%的感染者仍會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為HIV相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙綜合征(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)[5]。

HAND的演變規(guī)律是從臨床前期無(wú)癥狀的神經(jīng)認(rèn)知損傷(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)到輕度的神經(jīng)認(rèn)知障礙(mild neurocognitive disorder，MND)，最后是HIV相關(guān)性癡呆(HIV-associated dementia，HAD)3個(gè)階段[6]。ANI階段是指沒(méi)有臨床癥狀或很輕微，但已有HAND神經(jīng)病理改變的最早階段，是HAND中最輕也最為常見的形式，約占HAND的70%[7]。HAD是HAND中最嚴(yán)重的形式，嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作，給患者及其家屬帶來(lái)精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，常導(dǎo)致患者致殘和致死。聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，HAD減少，但仍約40%的HIV感染者會(huì)發(fā)生ANI和MND[7]。且隨著生存期的延長(zhǎng)，認(rèn)知障礙逐漸加重。一項(xiàng)對(duì)HAND及非HAND的最新研究顯示，經(jīng)過(guò)18個(gè)月的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后隨訪，10%的HAND患者認(rèn)知進(jìn)一步惡化，4%的非HAND患者進(jìn)展為HAND[8]。中國(guó)HAND患者數(shù)也在逐年增加，截至2018年9月30日，我國(guó)HAND患者總數(shù)已達(dá)424 801人[1]。cART時(shí)代HAND持續(xù)存在可能是由于cART前不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)損害，cART后中樞神經(jīng)系統(tǒng)中持久性的HIV病毒[9]，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物毒性[10]，和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)性低水平炎癥[11]。

HAND的診斷需要一系列神經(jīng)認(rèn)知量表評(píng)估，耗時(shí)約3 h，且通常在特定的研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，因此，常規(guī)門診患者中診斷HAND較困難[6]。MRI具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、準(zhǔn)確、患者依從性高等優(yōu)點(diǎn)，神經(jīng)影像技術(shù)(3D T1WI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和功能MRI (functional MRI，fMRI)的發(fā)展使研究者可以無(wú)損地研究活體人腦的微觀結(jié)構(gòu)、功能特征，且應(yīng)用不同的序列掃描能從不同的角度獲知所需的信息。這些方法被越來(lái)越多地應(yīng)用于研究人腦結(jié)構(gòu)在發(fā)育、老化中的變化，以及應(yīng)用于探索各種神經(jīng)、精神疾病的腦結(jié)構(gòu)、功能異常[12]，為理解神經(jīng)、精神疾病的病理生理機(jī)制及輔助臨床診斷、治療提供了新的視角。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者將上述神經(jīng)影像技術(shù)用于HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙綜合征的研究，但研究結(jié)果不盡相同，尚未形成共識(shí)。與其他神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病)不同，神經(jīng)影像學(xué)或腦脊液生物標(biāo)志物尚未被用于HAND診斷。既容易執(zhí)行又具有臨床相關(guān)性的HAND生物標(biāo)志物，尚需進(jìn)一步研究。本文對(duì)HAND的MRI神經(jīng)影像(3D T1WI、DTI、fMRI)研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并綜述。

1 擴(kuò)散張量成像對(duì)HIV感染者腦白質(zhì)研究進(jìn)展

DTI是一種描述大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的方法，其主要是依據(jù)水分子擴(kuò)散的原理，用于顯示大腦半球白質(zhì)纖維束的微觀的結(jié)構(gòu)改變。DTI對(duì)白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性十分敏感，能夠提供常規(guī)的結(jié)構(gòu)MRI無(wú)法探測(cè)的解剖細(xì)節(jié)及白質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化情況，主要用于腦部特別是對(duì)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的觀察、追蹤，腦的發(fā)育和腦認(rèn)知功能方面的研究以及腦部疾病的病理變化等。目前，DTI技術(shù)常用的處理方法有兩種，第一種是基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法(track-based spatial statistics，TBSS)，該方法能夠克服既往基于體素分析在校準(zhǔn)和平滑方面存在的不足，達(dá)到更為精準(zhǔn)的組間比較，配準(zhǔn)也更為準(zhǔn)確，對(duì)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變異常腦區(qū)的定位更加準(zhǔn)確，因此，不易出現(xiàn)假陽(yáng)性的結(jié)果[13]。另一種常用的計(jì)算方法是纖維追蹤技術(shù)，構(gòu)建白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，利用該技術(shù)可以研究感興趣區(qū)之間的白質(zhì)連接通路，獲取白質(zhì)連接的結(jié)構(gòu)、形態(tài)、強(qiáng)度等信息。

DTI通過(guò)TBSS處理后會(huì)有4個(gè)衍生參數(shù)，包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)和徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)。不同的參數(shù)代表著不同的臨床意義。AD值反映與軸索平行方向的擴(kuò)散情況。AD值下降，提示軸索急性損傷；AD值升高，軸索增生，反映慢性損傷[14]。RD值反映與軸索垂直方向(2個(gè)平均方向)的擴(kuò)散情況。RD值增加提示髓鞘完整性破壞，是脫髓鞘的表現(xiàn)[15]。把水分子想象成一個(gè)橢球體，F(xiàn)A為水分子擴(kuò)散的方向，反映水分子的偏差運(yùn)動(dòng)，即橢球體的形狀[16]。MD只表示擴(kuò)散的大小，而與擴(kuò)散的方向無(wú)關(guān)。FA值降低、MD值升高提示神經(jīng)元損傷[17]。FA和MD受AD值和RD值的影響。多個(gè)研究表明[13，18]，在HAND的無(wú)癥狀或輕度認(rèn)知缺損階段，MD、AD、RD可能是DTI參數(shù)中較為敏感的指標(biāo)，在HAND的中重度認(rèn)知障礙階段，F(xiàn)A是DTI參數(shù)中較為敏感的指標(biāo)[13]。研究多個(gè)DTI參數(shù)值更有助于理解HIV感染者神經(jīng)損傷的病理生理機(jī)制，以及損傷的性質(zhì)和程度。

多位學(xué)者運(yùn)用DTI對(duì)HIV患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大腦白質(zhì)廣泛損傷，主要位于胼胝體、放射冠、半卵圓中心，不同的研究在白質(zhì)位置上存在細(xì)微的差別[19-23]。作者前期研究發(fā)現(xiàn)，DTI能夠檢測(cè)常規(guī)MRI檢查正常的白質(zhì)微細(xì)結(jié)構(gòu)改變[20]；Tang等[21]基于套索回歸的多變量模式分析方法可以有效地識(shí)別出HIV感染導(dǎo)致的白質(zhì)損傷，且發(fā)現(xiàn)胼胝體白質(zhì)微結(jié)構(gòu)更容易受HIV感染的免疫功能障礙和病毒復(fù)制影響。Li等[22]及Wang等[18]對(duì)無(wú)癥狀神經(jīng)認(rèn)知損傷的HIV感染者進(jìn)行DTI研究發(fā)現(xiàn)，廣泛腦白質(zhì)MD值升高和FA值減低，這兩項(xiàng)研究患者的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試是根據(jù)Memorial Sloan-Kettering (MSK)分期系統(tǒng)，MSK主要用于對(duì)艾滋病相關(guān)癡呆(AIDS dementia complex，ADC)進(jìn)行分期，ADC評(píng)分0或0.5被認(rèn)為是無(wú)癥狀神經(jīng)認(rèn)知損傷，該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)更輕微的神經(jīng)認(rèn)知損傷檢測(cè)不敏感。Zhu等[13]對(duì)成年人HIV感染者研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞，主要表現(xiàn)在胼胝體壓部、上縱束、前上放射冠、額葉、頂葉白質(zhì)FA值減低，并且與視覺(jué)記憶、口頭記憶任務(wù)、運(yùn)動(dòng)喪失的速度、癡呆的嚴(yán)重程度相關(guān)，上述部位MD值增高，與運(yùn)動(dòng)喪失的速度相關(guān)。Li等[23]對(duì)青少年HIV感染者研究發(fā)現(xiàn)，額葉白質(zhì)、扣帶回、放射冠FA值減低，MD值增高。

Ragin等[24]率先對(duì)15例感染HIV 100 d以內(nèi)的患者及20例正常志愿者進(jìn)行DTI研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，HIV感染組出現(xiàn)胼胝體白質(zhì)損傷，尾狀核彌散改變。此研究結(jié)果提示在HIV感染急性期，DTI能夠敏感地檢測(cè)出腦損傷發(fā)生的改變，胼胝體是最先受累的部位。但研究的不足之處是樣本量較小，并且15例感染者中7例未接受抗病毒治療，8例接受抗病毒治療。cART藥物到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠抑制免疫活化水平，降低腦脊液病毒載量的水平，抑制病毒的大量復(fù)制，但其本身亦具有毒性，會(huì)對(duì)腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一定的影響。Wright等[25]對(duì)62例HIV感染時(shí)間小于1年且未經(jīng)治療的初期感染者及19例正常志愿者進(jìn)行DTI研究發(fā)現(xiàn)，組間的MD值和FA值差異無(wú)顯著性，即初期感染者腦內(nèi)未見明顯白質(zhì)損傷，與對(duì)急性期HIV感染者[24]研究結(jié)果不一致，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證研究。

大部分的研究都是對(duì)HIV感染者和健康志愿者進(jìn)行對(duì)照研究，且多把治療和未治療的HIV感染者合成一組進(jìn)行研究。僅有少數(shù)研究調(diào)查了cART對(duì)HIV感染者腦白質(zhì)的影響，但研究結(jié)果各異，甚至出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果。Pffeferbaum等[26]研究發(fā)現(xiàn)，未接受cART的HIV感染者與健康志愿者和接受cART的HIV感染者相比，下扣帶束、枕鉗、上縱束的MD值升高。作者研究發(fā)現(xiàn)未接受與接受cART的HIV感染者相比，DTI各參數(shù)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。Gongvatana等[19]研究發(fā)現(xiàn)接受cART的HIV感染者與未接受cART的HIV感染者相比，顳葉的FA值減低。Wright等[27]研究發(fā)現(xiàn)接受cART的HIV感染者胼胝體和半卵圓中心的MD值升高。

2 3D T1WI結(jié)構(gòu)成像對(duì)HIV感染者腦灰質(zhì)研究進(jìn)展

3D T1WI是另一種常見的結(jié)構(gòu)成像方式，多用于觀察腦灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)。結(jié)合腦影像的計(jì)算方法，可以獲取腦局部及腦連接的結(jié)構(gòu)信息。常用的圖像處理分析方法是基于體素的形態(tài)學(xué)分析。該方法首先要分割結(jié)構(gòu)，即利用圖像的灰度信息，借助先驗(yàn)的解剖學(xué)知識(shí)對(duì)腦組織進(jìn)行分割，分割出結(jié)構(gòu)像的腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)及腦脊液；然后進(jìn)行配準(zhǔn)和空間的標(biāo)準(zhǔn)化，將各被試的灰質(zhì)圖像配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)的模板上，主要是為了減少不同被試因大腦形態(tài)不同而帶來(lái)的個(gè)體差異；最后要進(jìn)行平滑處理，使用適當(dāng)?shù)陌敫呷珜挼母咚蛊交藢?duì)所得的圖像進(jìn)行空間平滑，可以降低噪聲干擾、提高信噪比、減少配準(zhǔn)偏差、并能夠提高數(shù)據(jù)的正態(tài)性，由此可以得到全腦在每個(gè)體素上的體積信息。此外，3D T1WI還可以進(jìn)行皮層厚度分析，該分析方法首先對(duì)結(jié)構(gòu)影像進(jìn)行分割，得到灰質(zhì)與腦脊液分界線及灰白質(zhì)交界線，然后基于分割信息重構(gòu)出大腦皮層表面和灰白質(zhì)交界面兩個(gè)曲面，兩個(gè)曲面對(duì)應(yīng)頂點(diǎn)間的距離即為皮層厚度。利用曲面信息還可以進(jìn)行其他形態(tài)學(xué)指標(biāo)的計(jì)算，例如局部面積、曲率等。

cART之前或初期時(shí)代，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，HIV感染者基底節(jié)、大腦后部皮質(zhì)體積明顯減小[28]。在HIV感染進(jìn)展階段腦萎縮很明顯，但認(rèn)知正常的HIV感染者腦體積也有變化[29]。cART時(shí)代的后續(xù)研究提示HIV感染者皮層及皮層下萎縮[30]。HIV感染者尤其是那些進(jìn)展為AIDS期的患者，初級(jí)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)區(qū)域的皮層厚度變薄[31]，皮層體積減小[32-33]，側(cè)腦室體積擴(kuò)大[32]。盡管接受cART治療，但腦體積減小仍在持續(xù)發(fā)生[30]。Ragin等[33]研究發(fā)現(xiàn)HIV感染早期可觀察到腦皮質(zhì)萎縮和第三腦室擴(kuò)張。Ragin等[24]率先對(duì)15例感染HIV 100 d以內(nèi)的患者及20例正常志愿者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，HIV感染組第三腦室擴(kuò)大，腦干體積縮小。國(guó)內(nèi)學(xué)者在灰質(zhì)體積的研究進(jìn)展：Li等[34]對(duì)36例(20例未治療，16例治療)HIV患者研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額下回三角區(qū)、左側(cè)顳上回、右側(cè)額中回容積減低。Wang等[18]對(duì)26例(17例未治療，9例治療)HIV患者研究發(fā)現(xiàn)，在雙側(cè)額葉皮層、前扣帶皮層容積減低。Zhou等[35]研究發(fā)現(xiàn)未用藥HIV患者與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)體積明顯減少，主要位于雙側(cè)的后腦島皮層、前運(yùn)動(dòng)皮層和上腦回。研究結(jié)果差異較大，尚未形成共識(shí)，未考慮抗病毒藥物對(duì)腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響，且缺乏對(duì)更早期、急性期HIV感染者的研究。

HIV相關(guān)腦容積改變與神經(jīng)心理行為測(cè)試和HIV臨床指標(biāo)具有相關(guān)性。研究報(bào)道認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)功能越差，腦體積越小[36]。血漿病毒載量、腦脊液病毒載量越大，CD4+ T淋巴計(jì)數(shù)越小，腦體積越小[32]。

常見的合并癥也可能導(dǎo)致HIV患者腦體積的異常。合并丙型肝炎感染、酒精、吸煙、小血管疾病可能加劇HIV感染情況下的腦萎縮[36-38]。此外，在年齡較大的HIV患者中，年齡可能獨(dú)立影響特定大腦結(jié)構(gòu)的體積變化[30，36]。老年HIV患者患有多種合并癥可能會(huì)有更大的累積體積損失，增加HIV相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[39]。

3 功能磁共振成像對(duì)HIV感染者腦功能研究進(jìn)展

任務(wù)期間腦激活的增加或減少被假定為與正在研究的認(rèn)知功能有關(guān)。在簡(jiǎn)單的注意任務(wù)下，HIV患者頂葉激活腦區(qū)范圍較大，在復(fù)雜的注意任務(wù)下，額顳葉激活腦區(qū)較大[40]。HIV患者的這些功能信號(hào)變化可能反映了額外激活腦區(qū)以滿足認(rèn)知需求[41]。Du等[42]最近采用激活似然估計(jì)方法對(duì)各種功能任務(wù)態(tài)HIV患者腦功能改變進(jìn)行系統(tǒng)性Meta分析，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，HIV患者功能激活區(qū)主要位于左側(cè)額下回和尾狀核。Zhou等[35]對(duì)HIV患者手部運(yùn)動(dòng)的腦功能成像研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)后腦島異?；顒?dòng)增加，一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是雙側(cè)后腦島皮層的體積縮小，在空間上與大腦異?；顒?dòng)的區(qū)域是重合的，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)期間腦功能激活異?？赡芘c運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮層的萎縮有關(guān)，進(jìn)而這種功能激活的增強(qiáng)可能代表一種代償作用。

靜息態(tài)功能磁共振(resting-state fMRI，rs-fMRI)已被廣泛性地應(yīng)用于腦功能研究。靜息態(tài)是指人閉眼，但是大腦處于清醒、無(wú)任何思考活動(dòng)的狀態(tài)，相對(duì)任務(wù)態(tài)避免了較為復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)刺激，即使在這種靜息狀態(tài)下人的大腦仍然存在大量自發(fā)的神經(jīng)元活動(dòng)，且不同腦區(qū)之間的神經(jīng)元活動(dòng)具有很強(qiáng)的同步性，這種自發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)可能與疾病的狀態(tài)有關(guān)。rs-fMRI信號(hào)即靜息狀態(tài)下血氧水平依賴信號(hào)，能夠反映大腦自發(fā)性的神經(jīng)元活動(dòng)及活動(dòng)激活的模式和程度。分析rsfMRI功能數(shù)據(jù)有多種方法，較常用的有3種：①功能連接方法：主要用于評(píng)估兩個(gè)不同的、獨(dú)立的腦區(qū)之間在功能協(xié)作方面的變化情況；②局部一致性分析方法：主要反映局部腦區(qū)血氧水平的時(shí)間一致性和同步性；③低頻振幅分析方法：該方法認(rèn)為大腦低頻振蕩信號(hào)能夠反映大腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)。同時(shí)，rs-fMRI能夠顯示功能磁共振信號(hào)中相干自發(fā)波動(dòng)情況，體素-鏡像同倫連接可直接量化大腦半球間功能連接情況。

多項(xiàng)HIV患者的靜息態(tài)腦功能研究表明HIV患者腦功能連接改變[43-47]。Ipser等[43]研究發(fā)現(xiàn)，HIV患者額-紋狀體功能連接減弱。Ann等[44]對(duì)HAND患者研究發(fā)現(xiàn)，楔前葉和前額葉皮層功能連接降低。Wang等[45]對(duì)HIV感染早期患者研究發(fā)現(xiàn)，枕葉皮層連接改變。關(guān)于cART對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)影響的研究表明，接受cART的HIV患者紋狀體和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間的功能連接增強(qiáng)。Janssen等[47]研究發(fā)現(xiàn)病毒控制的HIV患者與健康對(duì)照組相比，皮層下功能連接差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總體而言，大腦灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能損傷在HIV感染早期就存在并且隨著疾病進(jìn)展也會(huì)逐漸加重。HIV患者中腦結(jié)構(gòu)的完整性以及腦功能改變可能反映當(dāng)前免疫狀態(tài)和病毒復(fù)制的動(dòng)態(tài)效應(yīng)。但大部分的研究是橫斷面的，樣本量較小，且主要集中在HIV感染的慢性期和進(jìn)展期。HIV感染早期腦結(jié)構(gòu)、功能的改變、cART、HIV合并癥(梅毒、丙型肝炎病毒、抑郁、焦慮)對(duì)腦結(jié)構(gòu)功能的影響、神經(jīng)影像參數(shù)與腦脊液生物標(biāo)記的關(guān)系仍需進(jìn)一步系統(tǒng)的研究。

利益沖突：無(wú)。