馮帆，張霖，謝廣妹，倪亞莉

(甘肅省婦幼保健院生殖中心，蘭州 730050)

甲狀腺的內(nèi)分泌狀態(tài)與女性生殖事件有密切聯(lián)系，其分泌的甲狀腺激素(TH) 參與下丘腦—垂體—卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary，H-P-O)軸對(duì)月經(jīng)周期、卵泡發(fā)育和排卵的調(diào)節(jié)，亦可能對(duì)子宮內(nèi)膜容受性和妊娠結(jié)局有直接影響[1]。近二十多年，由于環(huán)境污染加劇、食品安全性降低，人體攝入外源性激素增多，加之生活節(jié)奏變快，工作壓力增大，使機(jī)體常處于應(yīng)激狀態(tài)，引致干擾或損傷甲狀腺細(xì)胞結(jié)構(gòu)與正常內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致了甲狀腺功能異常和自身免疫性甲狀腺病等一系列的甲狀腺疾患，進(jìn)而對(duì)女性生育力產(chǎn)生不良效應(yīng)，造成不孕。目前對(duì)孕產(chǎn)婦已將甲狀腺功能篩查作為常規(guī)的檢查，但對(duì)不孕婦女尚未常規(guī)進(jìn)行甲狀腺功能測(cè)試。開(kāi)展不孕患者的甲狀腺功能篩查，有助于評(píng)估不孕患者的甲狀腺內(nèi)分泌功能及闡明不孕原因，亦有利于臨床施行針對(duì)性治療方案以改善療效。本文綜述不孕患者行甲狀腺功能篩查的研究進(jìn)展及其臨床意義。

一、不孕患者甲狀腺疾病的流行病學(xué)

不孕婦女中輕微甲狀腺功能減退的患病率約為5%～15%；伴有排卵功能障礙的不孕患者中，促甲狀腺激素(TSH)異常升高者占6.3%；因不孕癥初診檢出TSH升高的比例約為4%[2]。我國(guó)10個(gè)城市逾1.5萬(wàn)成年人甲狀腺疾病的患病率調(diào)查，顯示以TSH>4.2 mU/L為診斷截?cái)嘀嫡即蠖鄶?shù)，亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為16.7%，臨床甲狀腺功能減退的患病率為1.1%，甲狀腺功能減退的總患病率為17.8%[3]。故此，推測(cè)不孕患者中有相當(dāng)一部分是甲狀腺內(nèi)分泌功能紊亂或患甲狀腺疾病。

二、不孕患者甲狀腺疾病的診斷

甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷需滿足：高代謝癥狀和體征；甲狀腺腫大；血清TT4升高，游離甲狀腺素(FT4)升高，TSH下降。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷必須滿足：血清TSH下降，但是FT4以及TT4正常。

甲狀腺功能減退的診斷主要根據(jù)：甲狀腺功能減退的癥狀和體征；實(shí)驗(yàn)室檢查：TSH水平升高，F(xiàn)T4水平降低提示為原發(fā)性甲狀腺功能減退，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性可以診斷為自身免疫甲狀腺炎；實(shí)驗(yàn)室檢查：TSH下降或正常，TT4以及FT4下降提示中樞性甲狀腺功能減退，TRH興奮試驗(yàn)可以用來(lái)鑒別甲狀腺功能減退是由垂體病變引起的還是由下丘腦病變引起的。

臨床甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清TSH≥10 mU/L，不考慮血清FT4水平；而亞臨床甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清FT4水平正常，血清TSH水平在2.5～10 mU/L之間[4]，亞臨床甲狀腺功能減退的診斷主要依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，但是首先要排除其他原因?qū)е碌难錞SH水平升高：對(duì)血清TSH測(cè)定存在干擾，在抗TSH抗體存在的情況下可能會(huì)出現(xiàn)假的血清TSH測(cè)定值升高；低T3綜合征恢復(fù)期；中樞性甲狀腺功能減退；腎功能不全；糖皮質(zhì)激素缺乏；生理適應(yīng)性改變。

對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退的不孕婦女，Yoshioka等[5]在一項(xiàng)前瞻性研究中表明，84.1%伴隨亞臨床甲狀腺功能減退(TSH>3.0 mU/L)的不孕患者經(jīng)過(guò)LT4治療后最終成功妊娠，并縮短了不孕周期；對(duì)不孕且伴有臨床甲狀腺功能減退的婦女，推薦使用LT4治療；而對(duì)于進(jìn)行IVF或ICSI的亞臨床甲狀腺功能減退婦女，推薦使用LT4治療以維持血清TSH水平在2.5 mU/L以下。

甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女COH后有潛在的輕微甲狀腺功能減退。如果是這種情況，開(kāi)始IVF周期前補(bǔ)充左旋甲狀腺素可能改善治療結(jié)局。不過(guò)，左旋甲狀腺素對(duì)甲狀腺自身抗體檢測(cè)陽(yáng)性但甲狀腺功能正常并進(jìn)行IVF婦女，左旋甲狀腺素對(duì)其流產(chǎn)的治療價(jià)值尚有不同見(jiàn)解[6]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南指出：“沒(méi)有足夠的證據(jù)確定左旋甲狀腺素療法在抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性、甲狀腺機(jī)能正常的婦女中改善輔助生殖技術(shù)(ART)妊娠結(jié)局”[4,7]。在有完整甲狀腺功能但是抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體檢測(cè)陽(yáng)性并進(jìn)行IVF的中國(guó)婦女中，使用左旋甲狀腺素治療與不用左旋甲狀腺素治療相比，不會(huì)降低流產(chǎn)率或者增加活產(chǎn)率[8]。

三、甲狀腺功能紊亂與不孕的關(guān)系

甲狀腺功能紊亂可反饋性引起下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(TRH)分泌紊亂，使得垂體促性腺激素非脈沖啟動(dòng)和分泌，從而影響H-P-O軸的生殖內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，導(dǎo)致產(chǎn)生女性生殖活動(dòng)的不良效應(yīng)。

甲狀腺功能亢進(jìn)或減退的女性生殖內(nèi)分泌會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變。甲狀腺功能亢進(jìn)的患者TSH降低，TH[游離三碘甲腺原氨酸(FT3)/FT4]升高，負(fù)反饋?zhàn)饔檬勾贵w對(duì)促性腺激素(Gn)的釋放增加，卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平升高。甲狀腺功能亢進(jìn)引起性激素結(jié)合球蛋白水平升高，雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化增多，最終導(dǎo)致雌激素水平升高。相反，甲狀腺功能減退患者的排卵會(huì)發(fā)生障礙，這是由于患者TSH水平增高后，負(fù)反饋?zhàn)饔檬筎RH和PRL升高，降低了卵巢對(duì)Gn的刺激接受性[4]。

甲狀腺功能紊亂會(huì)對(duì)女性生殖活動(dòng)產(chǎn)生不利影響。甲狀腺功能亢進(jìn)患者中22%出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，不孕患者中甲狀腺功能減退的發(fā)生率約13.9%，顯著高于一般人群的3.9%[9]。在育齡婦女中，甲狀腺自身免疫性疾病(AITD)的患病率約10%，包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、產(chǎn)后甲狀腺炎[9]。

雖然甲狀腺功能紊亂會(huì)導(dǎo)致女性不孕風(fēng)險(xiǎn)增加，但是甲狀腺功能紊亂是可逆的，并且目前的治療方式相對(duì)安全。對(duì)不孕且伴有甲狀腺功能紊亂的患者，應(yīng)該治療甲狀腺功能紊亂以糾正甲狀腺功能[4]。不孕患者的TPOAb陽(yáng)性率高于正常婦女，尤其是子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的不孕[9]。TPOAb高滴度與甲狀腺功能紊亂，主要是甲狀腺功能減退癥發(fā)生率更密切相關(guān)。多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的甲狀腺腫患病率和血清TPOAb水平均高于正常女性，但PCOS患者血清TSH和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平，與正常婦女相比沒(méi)有差異[10]。

在輔助生殖臨床，存在甲狀腺自身免疫的女性，卵泡液中可檢測(cè)抗甲狀腺自身抗體且與血清抗體水平呈正相關(guān)。卵巢卵泡中甲狀腺自身抗體的存在，甲狀腺機(jī)能正常但是有甲狀腺自身免疫的患者，不太可能在控制性超促排過(guò)程中以及胚胎早期種植階段發(fā)展成為甲狀腺功能減退癥[11]。Andrisani等[12]比較了甲狀腺功能正常且沒(méi)有甲狀腺自身抗體與甲狀腺功能正常但甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的兩組不孕婦女的ART結(jié)局，兩組之間采集和受精的卵母細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)，但甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組的胚胎質(zhì)量顯著，提示甲狀腺自身免疫對(duì)胚胎質(zhì)量有負(fù)效應(yīng)。故此，從臨床角度看，有甲狀腺自身免疫的不孕患者，使用ICSI進(jìn)行ART治療是合適的選擇[13]。

研究表明，血清TPOAb水平升高與PCOS患者不孕治療的反應(yīng)相關(guān)；TPOAb水平升高的PCOS患者，有枸櫞酸氯米芬(CC)抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[13]。孕前血清TSH水平在0～4.99 mU/L范圍內(nèi)變化時(shí)，宮腔內(nèi)人工授精結(jié)局與TSH水平變化無(wú)關(guān)[14]。血清TSH<2.5 mU/L的患者與血清TSH<4.5 mU/L的患者相比，首次IVF治療的妊娠率、流產(chǎn)率和分娩率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。TSH<2.5 mU/L的患者與TSH 2.5～5.0 mU/L的患者相比，IVF結(jié)局沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但有研究表明，TSH>2.5 mU/L的患者與TSH≤2.5 mU/L的患者相比，新生兒出生孕齡和出生體重更低[16]。血清TSH≤2.5 mU/L的患者與TSH>2.5 mU/L的患者相比，臨床妊娠率更高[17]。血清TSH水平相對(duì)更高的患者，使用LT4治療可能會(huì)改善IVF的結(jié)局。血清TSH>4.2 mU/L的患者，使用LT4治療與使用安慰劑治療對(duì)比，臨床妊娠率更高，流產(chǎn)率更低，活產(chǎn)率更高[18]。

亞臨床甲狀腺功能減退的患者使用LT4治療，可以改善IVF結(jié)局[19]。亞臨床甲狀腺功能減退可能會(huì)影響ART結(jié)局，對(duì)其的影響呈現(xiàn)血清TSH濃度依賴，在IVF中心，對(duì)血清TSH>2.5 mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退的患者進(jìn)行治療需要謹(jǐn)慎對(duì)待[4]。據(jù)報(bào)道，治療后的亞臨床甲狀腺功能減退患者與無(wú)甲狀腺疾病患者相比，首次IVF的臨床結(jié)局較差[20]。但有研究表明，經(jīng)過(guò)治療的亞臨床甲狀腺功能減退的患者與沒(méi)有甲狀腺疾病的患者相比，IVF結(jié)局沒(méi)有差異[21]。有甲狀腺自身免疫性疾病的婦女與正常婦女相比，IVF治療后臨床妊娠率沒(méi)有差異，但是流產(chǎn)率增高[8]。左旋甲狀腺素(LT4)治療甲狀腺抗體陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的婦女，IVF結(jié)局沒(méi)有改善[22]。我們的研究表明，對(duì)薄型子宮內(nèi)膜合并甲狀腺功能減退的不孕患者，在進(jìn)行ART治療前復(fù)查甲狀腺功能，并作針對(duì)性治療，改善了部分患者的子宮內(nèi)膜容受性和ART結(jié)局[23]。甲狀腺抗體陽(yáng)性患者ART治療前使用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理可以提高妊娠率[24]。IVF治療控制性超促排卵(COH)過(guò)程會(huì)使用大劑量FSH、LH或者人絨毛膜促性腺激素(HCG)，HCG有類似TSH樣作用，雌激素會(huì)使甲狀腺結(jié)合球蛋白升高，并且COH后血清TSH水平顯著增加，在第一孕期提示會(huì)超過(guò)2.5 mU/L，這些均加重了甲狀腺的負(fù)荷。甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的個(gè)體在促排卵過(guò)程中容易出現(xiàn)甲狀腺功能減退。TPOAb陽(yáng)性的不孕婦女在IVF治療過(guò)程，經(jīng)大劑量HCG作用后，TSH水平逐漸升高，F(xiàn)T4水平則逐漸降低。反復(fù)多次IVF治療可能會(huì)影響甲狀腺自身抗體的滴度。在IVF治療中使用大劑量的FSH和LH進(jìn)行COH，胚胎移植后患者需要補(bǔ)充孕酮，使其體內(nèi)的血清激素水平在未妊娠時(shí)就達(dá)到孕中期的水平，而在此過(guò)程中患者甲狀腺自身抗體升高。早孕階段母體的低FT4水平和增高的TSH水平與子代精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙相關(guān)。

在IVF治療反復(fù)失敗的患者中，甲狀腺自身抗體的陽(yáng)性率顯著增加[25]。甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女的自發(fā)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高于抗體陰性者的2～3倍[26]。然而，左旋甲狀腺素的應(yīng)用對(duì)甲狀腺功能完整但甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女的流產(chǎn)沒(méi)有效果[27]。甲狀腺自身抗體和IVF結(jié)局相關(guān)分析表明，檢出甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女的流產(chǎn)率增加，從而降低了活產(chǎn)率[28]。

綜上所述，不孕患者甲狀腺內(nèi)分泌功能紊亂或患甲狀腺疾病的發(fā)生率高，導(dǎo)致影響不孕治療或ART臨床結(jié)局。故此，要重視不孕患者的甲狀腺功能篩查，進(jìn)一步建立和完善甲狀腺疾病檢測(cè)的截?cái)嘀档葏⒖贾笜?biāo)，針對(duì)性地對(duì)不孕患者的甲狀腺內(nèi)分泌功能進(jìn)行評(píng)估或治療，以期改善療效。