朱蕾，唐蓉，顏軍昊

(山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，濟(jì)南 250001)

脊髓性肌萎縮癥(SMA)是由運(yùn)動神經(jīng)元SMN1基因的缺失或突變引起的一種常染色體隱性疾病，主要表現(xiàn)為軀干或四肢的肌肉無力和萎縮[1]。SMN2基因?yàn)镾MN1的高同源性拷貝基因，決定疾病的嚴(yán)重程度，主要的2個差異堿基(共5個堿基差異)位于第7和第8號外顯子[2]。SMA在嬰幼兒致死性遺傳病中排名首位，目前無有效治療方式。

一、病例特點(diǎn)及分析

患者夫婦(未發(fā)SMA)于2005年12月足月妊娠順產(chǎn)1女，診為SMA，查SMN1基因?yàn)榈?、8外顯子大片段純合缺失突變。女方SMN1基因第7、8外顯子大片段純合缺失突變，男方SMN1基因第7、8外顯子大片段雜合缺失突變。2013年7月孕20周行羊水穿刺基因檢測提示：胎兒SMN1基因外顯子7純合性缺失，行引產(chǎn)術(shù)。2014年3月孕50 d因胚胎停育行清宮術(shù)。2014年10月妊娠10周時行絨毛穿刺，基因檢測結(jié)果胎兒SMN1基因外顯子7純合性缺失，行引產(chǎn)術(shù)。2015年來我院咨詢是否可通過輔助生殖技術(shù)生育健康子代。

二、是否可行植入前基因檢測(PGT)？

檢測在染色體特定位置上引發(fā)疾病的基因，即單基因疾病的檢測，是PGT技術(shù)的適應(yīng)證之一，適用人群為單基因病患者或者攜帶者。此種目的PGT通常用于一些早發(fā)、嚴(yán)重疾病(致殘或者致死)的檢測，這些疾病多在孩子出生后很快就發(fā)病。但相同的疾病在不同個體中的體現(xiàn)有所不同，醫(yī)生并不總能準(zhǔn)確地預(yù)測子代是否患病及所患疾病的分型。另PGT受精方式為卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)，而ICSI及早期胚胎的活檢技術(shù)的安全性、是否影響胚胎的后續(xù)分裂發(fā)育、囊胚形成率都備受關(guān)注。一項隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究顯示PGT出生子代(隨訪至2歲)與常規(guī)助孕出生的孩子相比神經(jīng)學(xué)最佳評分略低，其它主要形態(tài)學(xué)指標(biāo)無異常[3]。且早期胚胎的生物學(xué)定位尚不明確，是人？還是無意識的多細(xì)胞個體？取樣是否侵犯其人身、生命權(quán)？所以單基因病的檢測本身也會引起倫理爭議。

2008年全美醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會建議對SMA高風(fēng)險的胎兒實(shí)施植入前診斷或產(chǎn)前診斷。邢燕蒙等[4]總結(jié)國內(nèi)外SMNl純合缺失卻無臨床癥狀的個案報道共35例，發(fā)現(xiàn)80%以上為女性。此病例的先證者STR位點(diǎn)在SMN1基因處發(fā)生了重組，父親來源STR位點(diǎn)在SMN1基因處發(fā)生了單體重組，增加了不確定性，需增加更密集STR位點(diǎn)檢測來確定是否可進(jìn)行PGT；另外，母源基因型與表型不符，PGT檢測風(fēng)險會提高。因此，通過PGT獲得不攜帶致病基因后代的難度大。生殖遺傳咨詢建議不行PGT，是否采取其他方式(如使用供精或者供卵)生育后代存在爭議，遂提交倫理委員會審議。

三、助孕引發(fā)的倫理討論

(一)是否供精治療？

對于男性染色體異常通過PGT 技術(shù)尚無法篩選者，考慮子代安全性，可借助于供精者精子實(shí)行輔助生殖以獲得健康子代(供精指征之一：男方有不宜生育的遺傳性疾病)。而供精伴隨著婚姻外提供遺傳物質(zhì)的“生物學(xué)父親”的介入，打破了傳統(tǒng)家庭的雙親理念，是否告知子代真實(shí)的出生情況，各國現(xiàn)行政策不同，全球并無共識。為減少家庭關(guān)系的復(fù)雜性，我國供受雙方采取雙盲的原則、醫(yī)院工作人員秉承保密的原則，但仍無法避免受供雙方的隱私權(quán)和子代的知情權(quán)之間的矛盾。有學(xué)者認(rèn)為，隱瞞生物學(xué)出生信息的做法侵犯了子代的知情權(quán)與自主權(quán)，使其在不知情、無選擇的情況下多了生物遺傳學(xué)父親；而另有學(xué)者認(rèn)為，隱瞞供精事實(shí)可以保護(hù)受供雙方隱私，在不傷害供者家庭婚姻現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上減少對受者家庭成員的心理損傷，避免社會輿論的壓力，有利于子代的成長與發(fā)展[5]。

拋開供精本身引發(fā)的倫理爭議，本例患者是否可行供精治療？普通人群的SMN基因缺失的攜帶率為1/40～1/50，且目前人類精子庫均未對供精者進(jìn)行此基因篩查(國家要求僅對染色體核型進(jìn)行分析)，如果采用供精治療，后代發(fā)病的風(fēng)險仍高。那么，是否因此風(fēng)險就避免高風(fēng)險兒的孕育？有專家質(zhì)疑，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展，人們所追求的“優(yōu)生”已經(jīng)人為地剝奪了有缺陷兒童的出生，是否也意味著扼殺了“霍金、梵高”的再現(xiàn)？另外，隨著醫(yī)療科技的進(jìn)步，現(xiàn)今的疑難病在未來是有希望治愈的。但結(jié)合患者夫婦病史，再孕育1名SMA患兒，對于這個家庭無疑是雪上加霜。為降低發(fā)病風(fēng)險，考慮是否可對供精者進(jìn)行該病致病基因篩查。而基因篩查又面臨很多實(shí)際問題。首先，選樣問題：采用供精者血液標(biāo)本還是精子進(jìn)行檢查？其次，篩選的費(fèi)用問題：篩查費(fèi)用誰來承擔(dān)？再次，篩選結(jié)果引發(fā)的后續(xù)問題：篩查后的供精標(biāo)本如存在SMN基因的缺失，為避免接受該供精患者后代SMA的發(fā)生，是否將該精液標(biāo)本淘汰？而對于已經(jīng)使用該標(biāo)本妊娠的患者是否告知檢測結(jié)果及子代存在的風(fēng)險？如果不告知，是否侵犯了受者的知情權(quán)？如選擇告知，目前此疾病尚無有效治療方案，是否給此家庭又帶來了精神方面的壓力？另外，對提供精液標(biāo)本的供精者是否需告知檢測結(jié)果，建議供精者今后婚育時做遺傳咨詢或產(chǎn)前診斷？

(二)能否供卵治療？

一方面，供卵本身將第三者的基因引入，本身存在類似供精的倫理爭議，供卵的應(yīng)用仍無法避免是否進(jìn)行基因篩查所面臨的尷尬局面。另一方面，我國法律嚴(yán)禁商業(yè)化供卵，對贈卵的人群、捐贈條件也進(jìn)行了較為嚴(yán)格的限制，目前贈卵只限于人類輔助生殖治療周期中剩余的卵母細(xì)胞，且每周期取成熟卵母細(xì)胞數(shù)大于20并保留15個以上才可進(jìn)行卵母細(xì)胞捐贈[6]。所以供卵治療面臨卵母細(xì)胞稀缺的困難，贈卵需要漫長的等待時間。

配子捐贈本身已違背了人類進(jìn)化發(fā)展中自然選擇的原則，存在激發(fā)人為選擇后代基因的可能，即“完美子代”、“定制子代”的產(chǎn)生。

(三)能否供胚治療？

2009年5月美國佐治亞州通過了《收養(yǎng)選擇法案》，首次將不育夫婦收養(yǎng)輔助生殖技術(shù)下剩余的胚胎合法化。供胚涉及的倫理問題包括：胚胎的社會生物學(xué)地位；子代的撫養(yǎng)問題；子代與其遺傳學(xué)父母親、社會學(xué)父母親的關(guān)系問題等。目前我國并沒有胚胎收養(yǎng)與捐贈的相關(guān)法律文件，現(xiàn)行的《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》是禁止胚胎贈送的。

(四)倫理委員會討論意見及患者選擇

由于本案例中妻子基因型與表型不相符，丈夫可能存在基因的重組與突變，PGT獲得正常子代的可能性小，且費(fèi)用高，生殖遺傳專家建議不行PGT檢測。如果選擇供精治療，對標(biāo)本進(jìn)行篩查，面臨高額篩查費(fèi)用、是否滿足三方(供精者、已受精者、潛在受精者)知情同意的艱難選擇。遵循人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫七大倫理原則[7]，以有利于患者為基本原則，倫理委員會最終討論意見：(1)可考慮供精+供卵(告知卵子來源困難)；(2)可考慮供精(不對供精標(biāo)本進(jìn)行檢測)治療，告知后代仍有發(fā)病風(fēng)險，妊娠后建議產(chǎn)前診斷降低患兒出生的風(fēng)險，但無法避免供精帶來的倫理問題；(3)建議最好考慮領(lǐng)養(yǎng)子女。

患者夫婦商議后選擇放棄助孕治療。

四、結(jié)語

對因染色體疾病尋求助孕的患者，首先應(yīng)行生殖遺傳咨詢，了解導(dǎo)致其生殖障礙的疾病的致病基因、遺傳方式，評估其再發(fā)風(fēng)險。助孕前告知植入前遺傳學(xué)篩查的必要性及可行性，對于有生育嚴(yán)重或者致命缺陷兒的夫婦是很有必要的。對于特殊病例，生殖遺傳咨詢?nèi)詿o法給出明確方案，需上報倫理委員會。倫理委員會應(yīng)及時召開議會，依照相關(guān)法律條文并遵循相關(guān)倫理原則，分析權(quán)衡各種方案的利弊后給予書面的審議報告。為保障患者的合法權(quán)益，避免醫(yī)療糾紛，可建議患者回診，由提交倫理申請的醫(yī)師予詳細(xì)講解，讓患者對進(jìn)一步治療可采用的各種方案的可行性、成功率、費(fèi)用、子代存在的風(fēng)險有一個客觀、全面及理性的認(rèn)識，從而做出符合夫婦意愿的合理選擇。