馬燕敏，劉夢(mèng)揚(yáng)，陳 倩，王 濤

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

芒果苷（mangiferin）又名芒果素、知母寧，是一種四羥基苯并吡酮碳苷。芒果苷在自然界中廣泛存在于漆樹(shù)科芒果（Mangifera indicaL.）、扁桃（Amygdalus communisL.）的葉、果實(shí)、樹(shù)皮；百合科植物知母（Anemarrhena asphodeloidesBge）；龍膽科植物東北龍膽（Gentiana manshuricaKitag.）、川西獐芽菜（Swertia mussotiiFranch.）等植物中，具有抗氧化[1]、抗炎[2]、抗癌[3]和免疫調(diào)節(jié)[4]等藥理作用。本文對(duì)近年來(lái)芒果苷調(diào)控代謝性疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 芒果苷改善代謝性疾病藥理作用

1.1 芒果苷對(duì)糖尿病的調(diào)節(jié)作用 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種慢性代謝疾病，由相對(duì)或絕對(duì)胰島素缺乏引起的高血糖導(dǎo)致。文獻(xiàn)研究顯示芒果苷具有降低血糖和增加胰島素敏感性作用。

在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，芒果苷能夠明顯降低血糖水平，顯著減少血清中三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）的含量。提高肝臟中氧化應(yīng)激標(biāo)記物谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和過(guò)氧化氫酶（CAT）的水平，保護(hù)肝細(xì)胞免受氧化損傷。芒果苷（40 mg/kg）灌胃給藥30 d 后，大鼠血清中的尿素、尿酸和糖基化血紅蛋白的含量顯著降低，上調(diào)胰島素含量。研究表明，芒果苷能夠激活脂肪組織中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和脂肪醛脫氫酶（FALDH）的基因表達(dá)，抑制白色脂肪中活性氧（ROS）產(chǎn)生[5]。在體外構(gòu)建脂肪組織缺氧所誘導(dǎo)的胰島素抵抗和炎癥細(xì)胞模型中，芒果苷可以明顯抑制缺氧條件下3T3-L1 細(xì)胞中的炎癥因子核因子-κB（NF-κB）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達(dá)，下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）的蛋白表達(dá)，促進(jìn)缺氧條件下細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，改善脂肪細(xì)胞中的胰島素抵抗和損傷情況[6]。

糖尿病的發(fā)病機(jī)制與β 細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡增加有關(guān)[7]。以30，90 mg/kg 劑量芒果苷對(duì)胰腺部分切除的C57BL/6J 小鼠灌胃給藥14 d，與對(duì)照組相比，給藥組小鼠血糖水平明顯降低，糖耐量增加，血清胰島素水平升高。同時(shí)，芒果苷能夠促進(jìn)胰島再生和β 細(xì)胞增殖，抑制β 細(xì)胞凋亡。作用機(jī)制研究表明，芒果苷是通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期蛋白基因（CyclinD1、CyclinD2），胰島再生相關(guān)基因（Pdx-1、Foxo-1 和ngn3）以及葡萄糖代謝相關(guān)基因（Glut-2、Gck）的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)胰島β 細(xì)胞的增殖和胰島再生[8]。

1.2 芒果苷對(duì)糖尿病腎病的調(diào)節(jié)作用 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN ）是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎?。‥nd-stage kidney disease，ESRD）的主要病因。在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，芒果苷（12.5，25，50 mg/kg）灌胃給藥12 周后，可以明顯降低大鼠尿蛋白、尿素氮和肌酐的水平，抑制腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張，同時(shí)顯著增強(qiáng)腎小球過(guò)濾必需蛋白（Nephrin）和自噬蛋白（LC3II）的表達(dá)，降低自噬蛋白（p62）的表達(dá)，保護(hù)腎臟足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。作用機(jī)制上，芒果苷可以通過(guò)激活A(yù)MPK-mTORULK1 信號(hào)通路增強(qiáng)自噬，保護(hù)足細(xì)胞功能，阻止DN的進(jìn)一步發(fā)展[9]。芒果苷（50 mg/kg）灌胃給藥16 周后可以明顯改善小鼠的腎損傷。抑制腎臟系膜細(xì)胞Nox4 和Caspase3 的表達(dá)，并降低己糖激酶II 從線粒體膜上分離，減少ROS 的產(chǎn)生，從而抑制線粒體依賴性細(xì)胞凋亡[10]。

1.3 芒果苷對(duì)非酒精性脂肪肝的調(diào)節(jié)作用 非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由肝臟中脂肪過(guò)度蓄積導(dǎo)致的慢性肝病，多由肝臟中脂肪過(guò)度蓄積導(dǎo)致。肝臟脂肪的異常積累可能誘發(fā)成肝炎，進(jìn)一步發(fā)展為纖維化和肝硬化，甚至肝癌。

在果糖誘導(dǎo)的代謝綜合征大鼠模型中，芒果苷給藥7 周能明顯改善葡萄糖耐量。與對(duì)照組相比，芒果苷給藥組能夠降低血漿非酯化脂肪酸（NEFA）濃度和脂肪組織胰島素抵抗指數(shù)，減少腓腸肌中TG 積累。同時(shí)，芒果苷通過(guò)調(diào)節(jié)肌膜和細(xì)胞內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)移酶（CD36）在骨骼肌中的重新分布來(lái)減輕胰島素抵抗[11]。Xing 等[12]發(fā)現(xiàn)給藥芒果苷能夠抑制肝臟二?；视王；D(zhuǎn)移酶（DGAT-2）的基因表達(dá)，降低肝臟質(zhì)量和肝臟中TG 和TC 水平，抑制肝臟中的脂質(zhì)過(guò)度積累。

在高脂誘導(dǎo)的KK-Ay 小鼠肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的模型中，灌胃給不同劑量的芒果苷（100，200 mg/kg）4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清中TG、TC 和游離脂肪酸（FFA）含量均低于對(duì)照組。芒果苷能夠降低腹部白色脂肪的積累，增加肩胛骨棕色脂肪的比例。此外，芒果苷給藥組小鼠肝勻漿中的TG、TC 和FFA 含量也明顯降低，肝臟中脂滴蓄積和空泡化等病理情況均有所減輕。分子機(jī)制上，芒果苷及其代謝產(chǎn)物Norathyriol 通過(guò)調(diào)控SIRT-1/LKB1/AMPK 信號(hào)通路改善肝臟脂代謝。芒果苷及其代謝產(chǎn)物能夠顯著抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）和脂肪酸合成酶（FAS）基因的表達(dá)，并促進(jìn)乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）的磷酸化從而抑制脂質(zhì)的合成；同時(shí)通過(guò)激活脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）、激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1α）促進(jìn)脂肪的水解和線粒體氧化[13]。

Wang 等[14]用高脂食物喂養(yǎng)昆明小鼠構(gòu)建非酒精性脂肪肝模型，腹腔注射芒果苷（15，30，60 mg/kg）持續(xù)給藥12周，結(jié)果顯示芒果苷能夠控制小鼠體質(zhì)量，降低血漿和肝臟中TC 和TG 的水平。研究表明，芒果苷通過(guò)抑制NF-κB 和c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路的活性，降低炎癥反應(yīng)，同時(shí)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞自噬，并通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素受體底物（IRS）/磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路，進(jìn)而改善糖脂代謝。在油酸誘導(dǎo)的HepG2脂質(zhì)蓄積模型中，芒果苷能有效地促進(jìn)細(xì)胞中AMPKα和其下游靶蛋白ACC 的磷酸化水平并激活CPT1-α，從而抑制脂質(zhì)合成積累，促進(jìn)氧化分解；此外，芒果苷還能通過(guò)降低磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）和酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的基因表達(dá)，抑制葡萄糖生成，進(jìn)一步改善肝臟的糖脂代謝狀況，抑制肝臟脂質(zhì)的異常積累[15]。

1.4 芒果苷對(duì)高尿酸血癥的調(diào)節(jié)作用 高尿酸血癥（Hyperuricemia）是一種嘌呤生物合成代謝增加、尿酸產(chǎn)生過(guò)多或者尿酸排泄不良而引起的疾病。芒果苷具有抑制尿酸產(chǎn)生和促進(jìn)尿酸排泄的雙重作用。

Yang 等[16]通過(guò)腹腔注射尿酸誘導(dǎo)構(gòu)建小鼠高尿酸模型，結(jié)果顯示灌胃給藥芒果苷5 天能夠顯著降低血清中尿酸水平。在氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠模型中，芒果苷也能夠降低血清中尿酸水平，促進(jìn)腎臟尿酸的排泄。其作用機(jī)制與腎臟中尿酸鹽重吸收相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)，芒果苷能降低尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白10（OAT10）的基因表達(dá)水平。芒果苷能促進(jìn)血中一氧化氮（NO）的釋放，降低血液中C反應(yīng)蛋白（CRP）的水平，下調(diào)高尿酸血癥大鼠主動(dòng)脈中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、CRP、細(xì)胞間黏附分子-1 （ICAM-1）的蛋白表達(dá)，從而改善內(nèi)皮功能，減輕高尿酸血癥引起的高血壓。同時(shí)采用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECS）給予芒果苷進(jìn)行體外研究也得到相似的結(jié)果[17]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷苷元衍生物J99745 具有抑制黃嘌呤氧化酶的作用。灌胃給予高尿酸模型小鼠J997457 天，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，給藥組血清尿酸、丙二醛（MDA）和尿素氮（BUN）含量均顯著降低，尿酸排泄明顯增強(qiáng)。此外，J99745 能夠顯著緩解模型小鼠的腎損傷，腎組織空泡化、細(xì)胞排列不規(guī)則和腎小管擴(kuò)張等病理改變明顯減少。同時(shí)該衍生物顯著下調(diào)腎臟URAT1 表達(dá)，進(jìn)一步減少對(duì)尿酸的重吸收[18]。

1.5 芒果苷對(duì)心臟血管疾病的調(diào)節(jié)作用 心血管疾病（cardiovascular diseases）是由循環(huán)系統(tǒng)障礙而引起的疾病，一般包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等。近年來(lái)其發(fā)病率不斷上升，預(yù)計(jì)到2030年，將有近2 360 萬(wàn)人死于心血管疾病[19]。研究表明芒果苷可通過(guò)抗炎、抗氧化和抑制細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)心臟，并通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能來(lái)保護(hù)動(dòng)脈血管。

在缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌損傷大鼠模型中，給予芒果苷28天后能顯著改善心臟功能，恢復(fù)抗氧化狀態(tài)，減少炎癥和心肌細(xì)胞凋亡，維持心肌結(jié)構(gòu)。芒果苷能抑制AGE-Rage 軸，促進(jìn)JNK 和p38 的激活，增加心肌細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的表達(dá)水平[20]。此外，芒果苷還對(duì)阿霉素引起的心肌毒性也有一定的改善作用[21-22]。通過(guò)下調(diào)促凋亡基因caspase-9 和caspase-12和促炎因子TNF-α 的表達(dá)，上調(diào)鈣調(diào)蛋白SERCA2a的基因表達(dá)，使細(xì)胞質(zhì)鈣水平下降，線粒體鈣水平上升，從而通過(guò)維持心肌細(xì)胞鈣水平正常化來(lái)抑制心臟的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[23]。Jun 等[24]研究顯示芒果苷還能夠降低心肌酶（CK-MB，LDH）和炎癥因子（TNF-α，IL-1β）的水平，抑制NF-κB 的表達(dá)，減少大鼠AGE的產(chǎn)生和RAGE 的基因表達(dá)。

在高脂飲食誘導(dǎo)的 C57BL / 6J 小鼠中，芒果苷喂養(yǎng)小鼠12 周可減弱血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的平滑肌細(xì)胞異常增殖，抑制血管壁增厚，并降低血漿中TG、TC 和LDL-C 以及相關(guān)炎癥因子的含量。用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的HUVECs 進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷可以通過(guò)激活PTEN/Akt/eNOS 信號(hào)通路，降低LDH 水平，增加NO 釋放和eNOS 活性，并減少細(xì)胞內(nèi)ROS 的產(chǎn)生，從而減輕血管損傷[25]。Junna 等[26]體外研究結(jié)果顯示，芒果苷還能抑制內(nèi)皮細(xì)胞中TXNIP/NLRP3 炎性小體的激活和內(nèi)皮素-1（ET-1）的分泌，并增加NO 的產(chǎn)生，進(jìn)而改善內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，保護(hù)內(nèi)皮功能。

2 小結(jié)

芒果苷來(lái)源廣泛，對(duì)肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病等代謝相關(guān)疾病表現(xiàn)出良好的藥理活性。然而，由于芒果苷水溶性差，生物利用度低等特點(diǎn)，限制了在臨床上進(jìn)一步的發(fā)展和應(yīng)用。目前關(guān)于芒果苷的研究顯示，其衍生物改造，及其代謝活性產(chǎn)物可能是芒果苷藥理機(jī)制研究和臨床應(yīng)用的重要方向。相信隨著對(duì)芒果苷改善代謝性疾病研究的不斷深入，相關(guān)分子機(jī)制的進(jìn)一步揭示，芒果苷將廣泛的用于代謝相關(guān)疾病的臨床治療。