葉蕾，康紅花，邵毅

靜息態(tài)的功能磁共振成像(resting state- function magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技術(shù)是目前在神經(jīng)影像領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注且適用于中樞機(jī)制研究的一個(gè)區(qū)域，被認(rèn)為是構(gòu)成信息處理和心理表征生理基礎(chǔ)的電路[1]。它可以檢測(cè)人腦“靜息”狀態(tài)下神經(jīng)元的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，也可以為疾病提供病理生理學(xué)的新見(jiàn)解。低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)算法是一種rs-fMRI分析技術(shù)，用于測(cè)量神經(jīng)活動(dòng)中血氧水平依賴性fMRI(blood oxygenation level dependent-fMRI，BOLD-fMRI)信號(hào)強(qiáng)度的自發(fā)波動(dòng)，反映了靜息時(shí)局部自發(fā)性腦活動(dòng)的強(qiáng)度和人腦內(nèi)源性/背景神經(jīng)生理過(guò)程。ALFF作為一種可靠的相關(guān)幅度測(cè)量方法，已被證明是反映自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)度的有價(jià)值的參數(shù)[2]，也是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可靠生物標(biāo)志物。ALFF測(cè)量的簡(jiǎn)單計(jì)算和可靠表征使其成為rs-fMRI數(shù)據(jù)分析的合適且有用的調(diào)查眼科疾病特征的工具。

1 ALFF在眼部疾病中的應(yīng)用

不同的眼病根據(jù)其行為及感知功能可以了解到大腦會(huì)受到相應(yīng)的影響，而fMRI可以揭示大腦中的這些相應(yīng)的變化，所以對(duì)于許多視覺(jué)障礙均可以借此進(jìn)行反映，還可以提供視力減退后整個(gè)視覺(jué)通路功能變化的廣泛證據(jù)以及顯示整個(gè)視覺(jué)通路如何受到眼病的影響[3]。

1.1 ALFF在近視中的應(yīng)用

高度近視(high myopic，HM)，是一種常見(jiàn)的漸進(jìn)性眼部疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚。近幾十年來(lái)世界各地區(qū)的患病率逐漸增加[4]，特別是在亞洲[5]。目前，與HM相關(guān)的MRI研究從主要集中在眼眶開(kāi)始向大腦結(jié)構(gòu)和功能變化轉(zhuǎn)變。此前，除了采用高分辨率解剖MRI結(jié)合視力測(cè)試證明HM患者白質(zhì)濃度在前額葉和頂葉中降低外[6]，還利用fMRI來(lái)觀察戴鏡誘導(dǎo)的HM者視皮層活動(dòng)[7]。緊接著，借助ALFF技術(shù)，Guo等[8]發(fā)現(xiàn)HM患者視力不良可能會(huì)降低默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)內(nèi)前額葉和頂葉皮質(zhì)的神經(jīng)活動(dòng)，同時(shí)Huang等[9]發(fā)現(xiàn)HM患者除了DMN的神經(jīng)活動(dòng)降低外還存在涉及語(yǔ)言理解和注意控制缺陷腦區(qū)的神經(jīng)生物學(xué)改變，這些可能反映了HM潛在的神經(jīng)病理機(jī)制。

1.2 ALFF在青光眼中的應(yīng)用

青光眼是一種退行性的視神經(jīng)病變，是世界導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)性失明的主要原因[10]。其特征在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)進(jìn)行性喪失伴退行性視神經(jīng)病變。已證實(shí)青光眼還損害視網(wǎng)膜后機(jī)制，包括丘腦外側(cè)膝狀核和初級(jí)視皮質(zhì)(visual cortex，VC)。此外，一些集中在青光眼視覺(jué)通路內(nèi)外的全腦變化的相關(guān)研究正在進(jìn)一步被探索。

1.2.1 原發(fā)性開(kāi)角型青光眼

有研究顯示原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary openangle glaucoma，POAG)患者在雙側(cè)顳中回、楔前葉的灰質(zhì)體積增加，額上回和額下回的灰質(zhì)體積減少[11]。另外，Qing等[12]發(fā)現(xiàn)POAG患者的皮層抑制與視覺(jué)模式標(biāo)準(zhǔn)差呈負(fù)相關(guān)，VC的BOLD信號(hào)與視野缺損度也呈負(fù)相關(guān)，而Dai等[13]則認(rèn)為POAG的嚴(yán)重程度與其腦區(qū)活動(dòng)強(qiáng)度的改變相關(guān)。這些相關(guān)任務(wù)的研究有助于將POAG的視覺(jué)缺損與腦功能改變聯(lián)系起來(lái)。另外，通過(guò)計(jì)算了慢波4和慢5波段的ALFF，Liu等[14]發(fā)現(xiàn)POAG患者在VC、DMN的后部區(qū)域以及運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)皮層中的ALFF值顯著降低，前額葉皮質(zhì)、左顳上回、右中央扣帶回和左頂下小葉的ALFF值增高。Hodapp Anderson-Parrish (HAP)評(píng)分與右額上回ALFF值呈正相關(guān)，與左楔葉呈負(fù)相關(guān)，與雙側(cè)顳中回呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果證實(shí)是左楔葉、雙側(cè)顳中回和右前額葉皮層中異常自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)與青光眼嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地區(qū)分腦內(nèi)異?；顒?dòng)是自發(fā)的還是由受損的的RGCs異常沖動(dòng)反應(yīng)導(dǎo)致。

1.2.2 原發(fā)性閉角型青光眼

Huang等[15]首次運(yùn)用ALFF方法研究了原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)，發(fā)現(xiàn)右額中回平均ALFF值與左側(cè)平均視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度(retinal nerve fiber layer thickness，RNFLT)之間存在顯著負(fù)相關(guān)，而左額中回的平均ALFF值與右側(cè)平均RNFLT之間也存在顯著負(fù)相關(guān)。說(shuō)明PACG主要參與額葉功能障礙，而額中回與RNFLT的相關(guān)性可以作為青光眼損傷加重的參考指標(biāo)?？傊珹LFF為研究青光眼與腦區(qū)的關(guān)系提供了良好的可行性，未來(lái)有望更好地運(yùn)用到青光眼發(fā)病機(jī)制的研究中去。

1.3 ALFF在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用

有分析報(bào)告稱，糖尿病患者中約有9300萬(wàn)人(約35%)患有糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)[16]。DR是成人視力損害的常見(jiàn)原因，也是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitu，T2DM)最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。

先前的研究已很好地證實(shí)了視網(wǎng)膜病變和腦損傷之間的關(guān)系[17]，更有研究顯示DR患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[18]。Wang等[19]還發(fā)現(xiàn)DR患者不同腦區(qū)的ALFF值存在明顯變化，其中蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估與DR組右枕葉ALFF值下降呈負(fù)相關(guān)，而右楔前葉和舌回的ALFF值增加與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)。不同的是，白偉等[20]發(fā)現(xiàn)DR患者雙側(cè)頂葉、小腦的ALFF值明顯增高，但二者都表明DR患者涉及認(rèn)知功能的相關(guān)腦區(qū)障礙。綜合這些不難看出ALFF對(duì)DR及其與行為表現(xiàn)之間的關(guān)系的重要意義，進(jìn)一步的研究應(yīng)該包括沒(méi)有T2DM的視網(wǎng)膜疾病患者。

1.4 ALFF在視神經(jīng)病變中的應(yīng)用

約25%的多發(fā)性硬化患者以視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)首發(fā)。近年關(guān)于ON的研究漸趨向于fMRI領(lǐng)域的探索[21]，并已證實(shí)ON患者在島-屏狀核、顳葉、后頂葉皮質(zhì)和丘腦區(qū)域均被異常激活[22-23]。Audoin等[24]認(rèn)為ON患者在視覺(jué)皮層和左側(cè)海馬灰質(zhì)轉(zhuǎn)移率較低。而Huang等[25]發(fā)現(xiàn)左海馬旁回ALFF值增加可能與ON的嚴(yán)重程度有關(guān)，ON主要涉及DMN、小腦和邊緣系統(tǒng)功能障礙，這與Audoin等[24]研究有一定相關(guān)性。另外，姚新宇等[26]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性O(shè)N患者參與視覺(jué)信息處理的顳枕葉神經(jīng)功能降低，而額葉內(nèi)側(cè)回ALFF值增加，提示ON患者出現(xiàn)視覺(jué)障礙時(shí)，DMN存在代償性活動(dòng)。以上研究再次指向了DMN的功能障礙，這可能反映了ON潛在的病理機(jī)制，也為早期評(píng)價(jià)ON患者神經(jīng)功能和預(yù)測(cè)預(yù)后提供客觀依據(jù)。

1.5 ALFF在斜弱視中的應(yīng)用

1.5.1 斜視

斜視是指任何一眼視軸偏離的臨床現(xiàn)象，可因雙眼單視異?；蚩刂蒲矍蜻\(yùn)動(dòng)的神經(jīng)肌肉異?；蚋黝悪C(jī)械性限制引起。額葉眼區(qū)是可引發(fā)眼球運(yùn)動(dòng)的額葉皮層區(qū)域[27]，可參與執(zhí)行掃視以及流暢的追逐眼動(dòng)[28]，雙側(cè)額回可調(diào)節(jié)人眼正常的融合功能，左側(cè)扣帶回，雙側(cè)楔前葉和左角回VC可代償嬰幼兒內(nèi)斜視的融合功能障礙[29]。Yan等[30]研究顯示，共同性斜視患者右額葉白質(zhì)體積減少。綜上不難發(fā)現(xiàn)，斜視主要涉及額葉的功能障礙。

此外，小腦尾部小腦核和后部插入核的功能已證實(shí)在斜視猴的共軛眼動(dòng)中起重要作用，以維持斜視的穩(wěn)態(tài)[31]。緊接著，Tan等[32]發(fā)現(xiàn)共同性外斜視(comitant exotropia strabismus，CES)患者的雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回ALFF值顯著降低，雙側(cè)小腦后葉和左角回ALFF值較高，而焦慮抑郁量表-抑郁評(píng)分(HADS-depression score，HADS-D)與雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回的ALFF值呈負(fù)相關(guān)，左角回的平均ALFF值和斜視持續(xù)時(shí)間亦呈負(fù)相關(guān)。該研究再次表明CES除了涉及雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回還涉及雙側(cè)小腦后葉和左角回的功能障礙。未來(lái)的研究應(yīng)區(qū)分不同類型的斜視，以便更準(zhǔn)確地進(jìn)行評(píng)估斜視患者腦區(qū)變化。

1.5.2 弱視

弱視也被稱為懶惰眼，通常發(fā)生在兒童早期，導(dǎo)致視力差。神經(jīng)影像學(xué)已顯示弱視的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能存在異常。緊接著，Tang等[33]發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視組在左顳上回，左頂下小葉，左腦橋和右下半月葉的ALFF值增加，而在雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回ALFF減小。而通過(guò)觀察黑白棋盤(pán)的視覺(jué)刺激，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視患者腦區(qū)的ALFF值的變化還受不同眼別刺激的影響[34]。故認(rèn)為，任務(wù)態(tài)fMRI方法可以直接觀察弱視人群多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)變化，這些變化可能參與了弱視的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，但結(jié)論并未統(tǒng)一。值得注意的是，Yan等[35]發(fā)現(xiàn)了VC在睜眼和閉眼狀態(tài)下ALFF差異，并且年齡并不影響視覺(jué)皮層的ALFF值。繼而，Liang等[36]對(duì)兒童和成人屈光參差性弱視進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，弱視兒童的部分雙側(cè)距狀裂、左枕中回和左中央后回ALFF值增加。而弱視成年人雙側(cè)楔前葉皮質(zhì)ALFF值降低，且雙側(cè)楔前葉ALFF值與屈光參差量相關(guān)。以此揭示了弱視兒童和成人之間自發(fā)活動(dòng)模式存在差異，并可能解釋了弱視兒童與成年人之間療效差異的潛在機(jī)制。另外，該研究結(jié)果還表明，弱視兒童的紋狀體和外側(cè)皮質(zhì)的神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，這與之前的研究相矛盾[37-38]。

1.6 ALFF在其他眼部疾病中的應(yīng)用

1.6.1 眼外傷

眼外傷是一種伴隨視力急劇下降的常見(jiàn)眼疾。臨床上，將其分為開(kāi)放性眼球損傷(open globe injury，OGI)和閉合性眼球損傷。目前，外科手術(shù)是OGI的主要治療手段。然而，即使眼外傷已恢復(fù)，而視力仍然下降，且伴有視覺(jué)通路受損和大腦皮層活動(dòng)的改變。

此前，利用ALFF技術(shù)對(duì)急性O(shè)GI已進(jìn)行了相關(guān)研究[39]，結(jié)果顯示，OGI患者年齡與左中央扣帶皮層的ALFF值呈負(fù)相關(guān)，與雙側(cè)楔前葉的ALFF值呈負(fù)相關(guān)。雙側(cè)楔前葉ALFF值與OGI持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，與視力呈正相關(guān)。進(jìn)而認(rèn)為，急性O(shè)GI主要誘發(fā)左楔葉，左中央扣帶皮層和雙側(cè)楔前葉功能障礙，這可能反映了OGI患者腦內(nèi)異?；顒?dòng)的潛在病理機(jī)制。目前眼外傷的臨床特征沒(méi)有被嚴(yán)格的定義，這可能會(huì)影響ALFF的結(jié)果。

1.6.2 單眼失明

失明目前已成為全球性的健康問(wèn)題，可由多種眼部疾病引起。fMRI顯示早期失明表現(xiàn)為右顳葉平面與頂額葉區(qū)域之間的功能連接性降低[40]，且在視覺(jué)及其相關(guān)皮層中具有功能和解剖異常，雙側(cè)失明者大腦活動(dòng)改變明顯，而晚期單眼失明(monocular blindness，MB)尚需進(jìn)一步研究。Li等[41]研究發(fā)現(xiàn)晚期中老年MB患者左小腦前葉、右海馬旁回、右楔葉、左中央前回和左旁中央小葉的ALFF值顯著降低；而右額中回、左額中回、左緣上回ALFF值較高。然而，腦區(qū)平均ALFF值與其臨床表現(xiàn)之間沒(méi)有直接相關(guān)性。并認(rèn)為，在視覺(jué)及其相關(guān)區(qū)域等許多腦區(qū)的異常的自發(fā)活動(dòng)可能反映MB患者視力喪失的神經(jīng)病理機(jī)制。這里僅選取晚期中老年單眼失明的患者，并未對(duì)其的納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格定義，未篩選其致病原因，這會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏差，但是，這些大腦活動(dòng)的變化可能被作為MB的一個(gè)有用的臨床指標(biāo)。

2 總結(jié)與展望

近年來(lái)，運(yùn)用ALFF技術(shù)已發(fā)現(xiàn)眼科疾病存在局部腦區(qū)自發(fā)性活動(dòng)異常，而借助該技術(shù)便于我們從不同的維度解釋這些疾病的病理生理機(jī)制，為指導(dǎo)疾病的診療及評(píng)估預(yù)后開(kāi)辟全新的認(rèn)識(shí)思路。尤其是隨著掃描序列的優(yōu)化及數(shù)據(jù)后處理方法的改進(jìn)，ALFF技術(shù)也有了較為迅猛的發(fā)展，但仍有許多問(wèn)題亟待解決。未來(lái)應(yīng)不斷改進(jìn)儀器、優(yōu)化數(shù)據(jù)分析方法，減少個(gè)體差異，以提供穩(wěn)定可重復(fù)的量化結(jié)果。另外，關(guān)于疾病不應(yīng)只局限于橫向研究，應(yīng)朝著縱向去拓展，運(yùn)用全方位研究來(lái)證明未來(lái)的假設(shè)。

總體而言，使用ALFF技術(shù)研究疾病的功能障礙，揭示了豐富的結(jié)果模式，可以更好地表征疾病，未來(lái)該技術(shù)可能在評(píng)估眼病對(duì)視覺(jué)通路的影響以及它如何隨時(shí)間推移發(fā)揮作用方面意義重大。

利益沖突：無(wú)。