畢國力， 趙 英， 龔霞蓉， 雷 云， 吳昆華

CLIPPERS綜合征，全名是類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)，是一種主要累及腦橋、中腦及小腦血管周圍，以淋巴細(xì)胞浸潤為主、對類固醇激素治療有效的中樞系統(tǒng)慢性炎性疾病。由Pittock等于2010年首次報(bào)告，目前國內(nèi)外報(bào)道約60余例，是一種比較罕見的疾病，但其臨床及影像表現(xiàn)具有一定特點(diǎn)[1]。現(xiàn)報(bào)告1例CLIPPERS綜合征臨床、影像表現(xiàn)及治療情況，并結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床及影像學(xué)特征，以提高對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

男，38歲，主訴：頭暈1 m余，伴耳鳴、飲水嗆咳。1 m余前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、頭沉重感，伴耳鳴、飲水嗆咳、吞咽困難，飲水時(shí)易從左側(cè)口角流出，無視物旋轉(zhuǎn)、惡心、嘔吐，無聽力下降，無意識不清，無肢體麻木無力，無大小便障礙，發(fā)病前無上呼吸道感染、腹瀉及疫苗接種史，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，考慮為“高血壓病”，具體治療不詳，癥狀緩解不明顯，而來我院診治。既往史，8 y前曾患“腦炎”，無后遺癥；有“高血壓”病史8 y，血壓最高不詳，未服藥治療；否認(rèn)“糖尿病、冠心病”等慢性病史；否認(rèn)“肝炎，結(jié)核，傷寒”等傳染病史；否認(rèn)“外傷、手術(shù)、輸血”史；有“青霉素”藥物過敏史；預(yù)防接種史不詳。

體格檢查：體溫36.1 ℃，心率85次/min，呼吸20次/min，血壓123/103 mmHg。一般情況可，心肺腹未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，語利，對答切題，雙瞳等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側(cè)額紋對稱，伸舌居中，左側(cè)鼻唇溝淺，雙側(cè)咽反射存在。四肢肌力5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射存在()，雙側(cè)病理征(-)，感覺可，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。無頸強(qiáng)，克氏征(-)。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：入院后血常規(guī)、尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、術(shù)前四項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、抗心磷脂抗體、糖化血紅蛋白、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、自免肝抗體等均未見異常；TB-DNA定性測定(腦脊液)結(jié)核分枝桿菌DNA定性檢測陰性。甲狀腺功能中三碘甲狀腺原氨酸1.14 nmol/L稍有下降，血中鐵蛋白有升高(458.75 ng/ml)，維生素B12有升高(>1476 pmol/L)，甘油三脂有升高(2.52 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇0.73 mmol/L、碳酸氫根有下降(21 mmol/L)。尿蛋白為(1+0.5) g/L、尿膽原為(2+70) μmol/L、上皮細(xì)胞為79.50/μl。腰穿腦脊液提示呈現(xiàn)混合細(xì)胞反應(yīng)，未檢出隱球菌，細(xì)胞總數(shù)56個(gè)/mm3，其中小淋巴細(xì)胞50%，單核細(xì)胞30%，嗜中性粒細(xì)胞20%。腦脊液蛋白定量升高(506 mg/L)，腦脊液免疫球蛋白G升高(41.60 mg/L)、腦脊液免疫球蛋白A升高(5.24 mg/L)。

胸片示雙肺、心、膈未見異常。頭頸部CT未見異常。頭頸CTA見主動脈弓少許鈣化斑塊形成，雙側(cè)大腦后動脈P1段局限性輕度狹窄，雙側(cè)后交通動脈開放，雙側(cè)大腦前動脈、雙側(cè)大腦中動脈、雙側(cè)椎動脈、基底動脈、雙側(cè)頸總動脈、雙側(cè)頸內(nèi)動脈正常。心電圖為竇性心律，T波改變。頸部血管超聲、腦電圖、TCD未見異常。

磁共振影像表現(xiàn)：本例患者入院后第一次磁共振檢查(2017年8月18日)示：腦干(腦橋?yàn)橹?、四腦室周圍腦組織、雙側(cè)橋小腦臂、小腦半球?qū)ΨQ性出現(xiàn)多發(fā)斑點(diǎn)、斑片狀稍長T1、長T2信號為主病灶，部分病灶邊界模糊，在FLAIR像上為稍高信號，DWI上擴(kuò)散受限不明顯，為等信號，ADC圖值略升高，三維容積增強(qiáng)掃描病灶呈典型的＂胡椒粉＂樣斑點(diǎn)狀及不規(guī)則線條狀強(qiáng)化(見圖1)。

1.5 治療經(jīng)過、結(jié)果 入院后給予激素沖擊治療(甲潑尼龍?jiān)缙?00 mg靜脈點(diǎn)滴qd，后逐漸減量至口服劑量)、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)情緒等對癥治療20+d，患者病情平穩(wěn)，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。在激素沖擊為主要治療方案后(2017年9月4日，相隔18 d)復(fù)查了磁共振，結(jié)果入院時(shí)腦橋、四腦室周圍腦組織、雙側(cè)橋小腦臂、雙側(cè)小腦半球的多發(fā)斑點(diǎn)、斑片狀稍高信號影，在磁共振平掃序列上仍有顯示，但范圍有縮小，原強(qiáng)化的病灶現(xiàn)已無明確異常強(qiáng)化(見圖2)。復(fù)查磁共振從影像表現(xiàn)來看提示患者病情有明顯好轉(zhuǎn)；本例患者已隨訪近半年余，目前無復(fù)發(fā)及加重情況。

2 討 論

2.1 CLIPPERS綜合征的病理與臨床 本病類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥，病理組織學(xué)檢查提示是一種以腦橋、中腦及小腦血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾??；它對類固醇激素治療敏感。其發(fā)病年齡分布較廣，16～86歲均可發(fā)病，以30～60歲多見。一般呈亞急性或漸進(jìn)性起病，出現(xiàn)步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、感覺障礙和構(gòu)音障礙等癥狀，被認(rèn)為是其特征性臨床表現(xiàn)；其他非特異性的癥狀包括眩暈、惡心、耳鳴、聽力下降、認(rèn)知功能障礙、味覺障礙、假性球麻痹、動作性震顫、眼球震顫、痙攣性輕癱、吞咽困難、額葉釋放征等[1，2]。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前臨床診斷CLIPPERS綜合征需符合以下條件：(1)亞急性或者漸進(jìn)性地出現(xiàn)小腦及腦干受損癥狀(如構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、面部異常感覺等)；(2)磁共振成像上顯示特定部位(腦干、小腦及四腦室周圍等)的斑片狀異常信號影，增強(qiáng)出現(xiàn)特征性表現(xiàn)“胡椒粉樣”(彌漫斑點(diǎn)狀、不規(guī)則線樣)強(qiáng)化灶；部分文獻(xiàn)報(bào)道脊髓、基底節(jié)等區(qū)域可受累及；(3)對類固醇激素治療十分敏感；(4)腦病理組織活檢示血管周圍有明顯的T淋巴細(xì)胞炎癥浸潤；(5)臨床上能夠排除其他已知的病變。由于腦組織活檢是有創(chuàng)檢查，所以臨床一般以無創(chuàng)的多種檢查來綜合診斷；僅在無法與其他疾病鑒別時(shí)才考慮行腦組織活檢[3～5]。本例患者從發(fā)病年齡(31歲)，臨床癥狀(無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、頭沉重感，伴耳鳴、飲水嗆咳、吞咽困難)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、磁共振影像表現(xiàn)(腦橋、中腦及小腦周圍斑點(diǎn)、斑片狀異常信號影，增強(qiáng)后呈“胡椒粉”樣、不規(guī)則線樣強(qiáng)化灶)及治療過程(給予激素沖擊治療，改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)情緒等對癥治療效果明顯)等方面綜合來看；完全符合典型CLIPPERS綜合征的表現(xiàn)。

圖1 a(T2WI)、b(T1WI)、c(T2-FLAIR)，腦橋、四腦室周圍腦組織、雙側(cè)橋小腦臂、雙側(cè)小腦半球?qū)ΨQ性出現(xiàn)斑點(diǎn)、斑片狀稍高信號影，d、e(T1WI常規(guī)增強(qiáng)及三維容積增強(qiáng))顯示斑點(diǎn)狀強(qiáng)化，以血管周圍方式分布為主，較對稱，軟腦膜無明顯異常強(qiáng)化。圖1f、1g(DWI及ADC圖)顯示病灶無明顯擴(kuò)散受限

圖2 a～c(T2WI、T1WI、T2-FLAIR)，原上述腦干(腦橋?yàn)橹?、四腦室周圍腦組織、雙側(cè)橋小腦臂、小腦半球?qū)ΨQ性出現(xiàn)的多發(fā)斑點(diǎn)、斑片狀異常信號影在平掃上仍有顯示，但其范圍有縮??；d、e(T1WI常規(guī)增強(qiáng)及三維容積增強(qiáng))病灶已無異常強(qiáng)化灶

2.3 CLIPPERS綜合征需要與以下疾病鑒別：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎及同心圓性硬化等)，行磁共振檢查可以鑒別，上述病變一般無僅局

限于腦橋、中腦及小腦周圍的異常斑點(diǎn)、斑片狀病灶。(2)以腦干損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(如橄欖腦橋小腦萎縮等)，磁共振顯示腦干區(qū)域組織萎縮改變。(3)腦干腦炎、腦干腫瘤等病變，磁共振可以顯示腦干腫脹，成形的腫塊影。(4)Miller-Fisher綜合征，是特殊類型的吉蘭-巴雷綜合征，臨床發(fā)病類似腦干腦炎，磁共振上可無異常發(fā)現(xiàn)。(5)系統(tǒng)性免疫疾病，如白塞氏病、干燥綜合征等，為全身性病變，患者一般合并有其他部位的病變，腦脊液中有相應(yīng)的陽性發(fā)現(xiàn)。(6)神經(jīng)萊姆病、Whipple病，前者是一種主要由蜱傳播的蟲媒傳播疾病，后者是由T whippleii菌感染引起的感染性疾病，二者均可引起全身多系統(tǒng)性病變，臨床癥狀與CLIPPERS綜合征相似，但磁共振檢查其腦干區(qū)域常常為陰性[6，7]。本例患者發(fā)病前無發(fā)熱，臨床上無反復(fù)發(fā)作、緩解的病程，再結(jié)合影像上特定的發(fā)病部位，“胡椒粉樣”斑點(diǎn)狀強(qiáng)灶表現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、多發(fā)性硬化、白塞病、干燥綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫等可以排除；本例患者的實(shí)驗(yàn)室資料亦不支持腦炎、變性類等病變。

綜上所述，CLIPPERS綜合征有一定的臨床發(fā)病特征、磁共振影像學(xué)上的典型發(fā)病部位和特征表現(xiàn)，以及激素治療效果明顯，容易診斷；但其作為一種罕見的中樞系統(tǒng)慢性炎性疾病，如果醫(yī)務(wù)工作者缺乏對本病的臨床及影像學(xué)認(rèn)識，要準(zhǔn)確診斷還是比較困難。故在工作中發(fā)現(xiàn)有突然出現(xiàn)頭暈、走路不穩(wěn)、視物不清、吞咽困難、喝水嗆咳等癥狀，磁共振檢查提示腦干、小腦半球、四腦室周圍多發(fā)病變及胡椒粉樣強(qiáng)化時(shí)，應(yīng)想到CLIPPERS綜合征的可能；磁共振也可作為評估其病情進(jìn)展及治療效果的首選檢查方法。