張建強， 曲丹丹， 張艷麗， 張 珍， 馬彎彎， 齊俊麗， 富奇志

軟腦膜側支循環(huán)是MCA嚴重狹窄或閉塞患者的主要代償途徑，其建立情況決定了此類患者急性缺血性卒中發(fā)生后的缺血半暗帶、梗死體積大小、病情嚴重程度，是導致卒中異質性的主要原因，那么早期認識及評估軟腦膜側支循環(huán)有助于確立臨床治療決策及判斷預后[1，2]，目前，評估軟腦膜側支循環(huán)有血管造影(Digital Subtraction Angiography，DSA)、計算機斷層血管造影(Computed Tomography Angiography，CTA)、TCD等方法，TCD因較CTA、DSA具備無創(chuàng)、廉價、床旁操作便捷等優(yōu)勢，已經(jīng)成為缺血性卒中患者血流動力學評估不可缺少的工具，目前多項研究證實，TCD可用于評估軟腦膜側支循環(huán)，但是對于MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中患者病程中軟腦膜側支循環(huán)建立的狀態(tài)及動態(tài)演變，對患者近期、遠期預后的影響及其對病情進展風險的預測，尚無相關研究報道。本研究旨在通過應用TCD評估此類患者病程中軟腦膜側支循環(huán)的狀態(tài)及動態(tài)演變情況，以及對預后的影響和病情進展的關系，從而為患者的病情評估、個體化治療及預后判斷提供可靠依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 本研究為前瞻性研究，納入2016年7月～2017年9月河南科技大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科收治的單側MCA M1段慢性閉塞所致的急性缺血性卒中患者，記錄一般信息，包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史(每天至少吸煙1次，每天至少吸煙5支)、大量飲酒史(平均每天乙醇攝取量>15 g)、心臟病史(冠心病、心房顫動以及其他)、高脂血癥(血清總膽固醇>5.72 mmol/L，三酰甘油>1.7 mmol/L，低密度脂蛋白>3.12 mmol/L，至少符合其中1項)。納入標準：(1)所有患者診斷均符合2013年AHA/ASA缺血性卒中的診斷標準[3]，首次發(fā)病，發(fā)病24 h內入院，資料完整；(2)彌散加權成像(DWI) 顯示MCA供血區(qū)的腦梗死；(3)取得患者及家屬同意。排除標準：(1)頸內動脈、大腦前動脈、椎基底動脈狹窄≥50%或閉塞者；(2)Willis環(huán)不完整者；(3)心源性栓塞；(4)大動脈炎等所致的腦動脈狹窄等；(5)重要臟器功能嚴重損害、血液病及惡性腫瘤；(6)顳窗透聲不佳者；(7)不能配合檢查和隨訪。

1.2 方法

1.2.1 TCD監(jiān)測時間點及指標 所有納入病例均于入院時、7 d、14 d、21 d、60 d、90 d行TCD檢查，記錄顱內及顱外各血管收縮期血流速度(systolic peak flow velocity，Vs)、舒張期血流速度(end diastolic peak flow velocity，Vd)，計算其Vm，搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)等指標。

1.2.2 TCD判斷MCA慢性閉塞標準 (1)MCA主干范圍內血流速度明顯減慢，Vs常<50 cm/s；(2)ACA和(或)PCA血流速度可有代償性增快；(3)OA血流方向正常；(4)壓同側頸動脈后血流速度有部分下降；(5)壓迫對側頸動脈后血流速度不變[4]。

1.2.3 TCD判斷軟腦膜側支循環(huán)開放標準 以dVm(ACA/PCA)較nVm(ACA/PCA)增加≥30%為存在FD，定義為FD陽性，即軟腦膜側支存在，血流速度增加<30%為不存在FD，定義為FD陰性，即軟腦膜側支不存在。

1.2.4 預后判斷標準 近期預后以7 d、14 d、21 d NIHSS評分為判斷標準，評分越低預后越好，評分越高則預后越差；遠期預后以90 d mRS評分為判斷標準，以mRS評分≤2分定義為預后良好，MRS評分>2分定義為預后不良。

1.2.5 卒中病情進展定義 發(fā)病6 h到1 w內，病情進行性加重，任一時刻復評NIHSS評分較入院NIHSS評分增加2分以上[5]。

1.2.6 溶栓/抗栓治療原則 所有于溶栓時間窗內入院且無溶栓禁忌證者給予阿替普酶0.9 mg/kg(最大劑量不超過90 mg)靜脈溶栓，24 h后復查頭部CT若無出血則后續(xù)給予抗血小板治療；超溶栓時間窗入院且無抗血小板禁忌證者給予常規(guī)抗血小板治療。

2 結 果

共納入符合條件病例57例，F(xiàn)D陽性43例(75%)，F(xiàn)D陰性14例(25%)，男性37例(65%)，女性20例(35%)，年齡33～82歲，平均年齡(58.86±12.25)歲，高血壓病34例(59.6%)，糖尿病15例(26.3%)，冠心病9例(15.8%)，高脂血癥7例(12.3%)，吸煙24例(42.1%)，飲酒16例(28.1%)，卒中家族史25例(43.9%)，進展性腦梗死18例(31%)，兩組一般資料無顯著統(tǒng)計學差異(P>0.05)。靜脈溶栓患者21例，其中，F(xiàn)D陽性12例(57%)，F(xiàn)D陰性9例(43%)，兩組一般資料無顯著統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.1 MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中病程中FD動態(tài)變化情況 在整個病程中，dVm(ACA/PCA)/nVm(ACA/PCA)在一定范圍內存在定波動，但組內比較無統(tǒng)計學差異，狀態(tài)相對穩(wěn)定(見表1、圖1)。

表1 MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中患者dVm(ACA/PCA)/nVm(ACA/PCA)的比較

圖1 MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中患者dVm(ACA/PCA)/nVm(ACA/PCA)動態(tài)變化

2.2 MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中不同軟腦膜側支循環(huán)存在狀態(tài)患者預后的差異 入院、7 d、14 d、21 d NIHSS評分FD陽性患者顯著低于FD陰性患者，90 d預后FD陽性患者顯著優(yōu)于FD陰性患者，兩組比較有顯著統(tǒng)計學意義(見表2、圖2)。

表2 MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中患者不同軟腦膜側支循環(huán)存在狀態(tài)90 d預后差異

2.3 不同軟腦膜側支循環(huán)狀態(tài)的MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中靜脈溶栓患者預后差異 FD陽性與FD陰性患者相比，入院NIHSS評分無顯著統(tǒng)計學差異，7 d、14 d、21 d NIHSS評分均顯著低于FD陰性患者，90 d預后優(yōu)于FD陰性患者。兩組比較有統(tǒng)計學差異(見圖3、表3)。

表3 不同軟腦膜側支循環(huán)狀態(tài)的MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中靜脈溶栓患者90 d預后差異

*P<0.05有統(tǒng)計學意義

2.4 MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中軟腦膜側支循環(huán)狀態(tài)與卒中進展的關系 FD陽性與FD陰性相比，F(xiàn)D陽性患者卒中進展概率明顯低于FD陰性者，兩組存在統(tǒng)計學差異(見表4)。

表4 MCA慢性閉塞所致急性缺血性卒中不同軟腦膜側支循環(huán)存在狀態(tài)卒中進展情況比較

3 討 論

MCA是大腦半球的主要供血動脈，軟腦膜側支循環(huán)是位于大腦皮質表面連接ACA/PCA與MCA之間的血管網(wǎng)，MCA M1段閉塞時，主要由同側ACA/PCA通過軟腦膜側支代償其供血區(qū)域，是MCA閉塞后最主要的代償途徑[6，7]，是影響預后的重要因素。Shuaib[8]在通過對不同研究結論的再分析后認為：在顱內大動脈閉塞后數(shù)小時內側支循環(huán)建立可以有助于穩(wěn)定腦組織灌流，在MCA狹窄或閉塞時，軟腦膜側支循環(huán)可以提供一定的前向血流，維持缺血組織的部分血供，避免部分缺血半暗帶進展致不可逆性細胞死亡階段。維持和穩(wěn)定有效的軟腦膜側支循環(huán)是急性腦梗死一個潛在的治療靶點。因此，早期快速判斷軟腦膜側支循環(huán)狀態(tài)是制定個體化治療方案、評估病情及預后的基礎。軟腦膜側支循環(huán)可通過DSA、CTA、TCD等方法檢測，但前兩者價格昂貴，可重復性差，無法進行動態(tài)監(jiān)測，臨床使用受限，TCD具有經(jīng)濟、無創(chuàng)、可床旁操作等優(yōu)點，與DSA、CTA有良好的相關性[9，10]，且可實時監(jiān)測腦血流動力學。在MCA嚴重狹窄或閉塞的患者中，TCD可探測到同側 ACA或PCA的高速、低阻的血流信號，這種現(xiàn)象被稱為FD，F(xiàn)D被認為是軟腦膜側支循環(huán)存在的間接證據(jù)，Kim等曾分析了51例大腦中動脈M1段重度狹窄或閉塞的患者，用DSA評估軟腦膜動脈，用TCD評估FD(將對側大腦半球的相應平均血流速度作為參考，認為病變側ACA/PCA平均血流速度較對側增加≥30%即存在FD)，結果顯示FD與DSA具有一致性，可作為軟腦膜側支循環(huán)開放的證據(jù)[11，12]。

本研究通過TCD監(jiān)測此類患者缺血性卒中病程中的FD狀態(tài)，動態(tài)評估軟腦膜側支循環(huán)的變化情況，評估其對預后的影響和與病情進展之間的關系。結果顯示，F(xiàn)D陽性患者，近期及遠期預后均顯著優(yōu)于FD陰性患者，既往研究表明，MCA慢性閉塞患者：良好的軟腦膜側支循環(huán)可減小梗死體積[13]，減小24 h梗死面積擴展[14]，降低卒中發(fā)生后神經(jīng)功能缺損癥狀，Cho等[15]將腦梗死的DWI 表型與病因進行比較研究以及相關解剖學的研究證實，軟腦膜動脈主要分布于皮質，代償皮質區(qū)缺血，而對穿支部位的梗死代償能力相對較差。此次研究過程中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D陽性患者，臨床表現(xiàn)主要為言語不清、偏側肢體麻木無力等，梗死多位于基底節(jié)區(qū)，NIHSS評分較低；FD陰性患者，多伴有凝視、意識障礙、優(yōu)勢半球病變伴有失語等大面積腦梗死表現(xiàn)，DWI多為皮質及基底節(jié)區(qū)同時受累，梗死面積大，NIHSS評分高。一項將 MCA M1段閉塞的患者DSA 所見軟腦膜側支循環(huán)與腦梗死體積及其分布的關系結果顯示，軟腦膜側支循環(huán)主要為MCA 皮質支供血區(qū)代償，對基底核區(qū)的代償能力較差[16]，與本研究中所見一致。

靜脈溶栓患者中，F(xiàn)D陽性患者入院NIHSS評分與FD陰性患者無顯著統(tǒng)計學差異，7 d、14 d、21 d NIHSS評分低于后者(P<0.05)，90 d預后優(yōu)于后者(P<0.05)。Saarinen等[17]研究顯示，在前循環(huán)梗死的靜脈溶栓患者中，軟腦膜側支代償充分者，90 d預后顯著優(yōu)于對照組，優(yōu)勢比(odds ratio，OR)為9.3，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為2.4～35.8。良好的側支循環(huán)具有有效的保護作用，一方面由于側支循環(huán)的存在延緩了血栓的進展，保護了缺血半暗帶，另外使溶栓藥物更好的擴散到血栓處。本研究中靜脈溶栓患者入院NIHSS評分要高于整體水平(t=2.847，P=0.006)，且FD陽性與FD陰性患者入院NIHSS評分無顯著統(tǒng)計學差異，分析原因，一是靜脈溶栓患者中，F(xiàn)D陰性患者占比例高于總體水平(43%：25%)；另一方面，F(xiàn)D只能對軟腦膜側支循環(huán)的有無進行判斷，而無法對其代償程度進行評估，推測該組患者以軟腦膜側支代償不充分者為主，發(fā)病時神經(jīng)缺損癥狀更重，因此入院更及時，多能在溶栓時間窗內到達醫(yī)院，而軟腦膜側支代償充分者，因較好的側支循環(huán)降低了患者發(fā)病時的神經(jīng)缺損癥狀，患者本人及家屬可能不夠重視，未能第一時間到達具有溶栓資質的醫(yī)院，因此錯過時間窗，無法給予溶栓治療。即便如此，該組FD陽性患者，預后仍優(yōu)于FD陰性患者，說明即便不充分的軟腦膜側支循環(huán)，對神經(jīng)功能康復仍有一定保護作用。

目前研究表明，多種因素可導致卒中病程中病情進展，糖尿病、不穩(wěn)定斑塊等因素均可導致核心梗死區(qū)及缺血半暗帶范圍增大，神經(jīng)缺損癥狀加重[18]。Maas等[19]研究表明，無側支循環(huán)的腦組織易發(fā)生不可逆的改變，梗死體積容易擴大，住院期間病情易加重。本研究結果顯示，在MCA慢性閉塞的患者中，軟腦膜側支開放與否與卒中后病情進展之間具有密切關系，F(xiàn)D陽性組進展性腦梗死發(fā)生明顯低于FD陰性組，考慮側支循環(huán)的形成和開放可延長缺血半暗帶存活時間，加速缺血區(qū)血流恢復，無側支循環(huán)的患者，缺血半暗帶的存活時間較短，更易發(fā)生核心梗死區(qū)域擴大，與以往研究結果一致。

綜上所述，MCA M1段閉塞所致的急性缺血性卒中患者，F(xiàn)D陽性臨床預后要顯著優(yōu)于FD陰性患者，卒中進展風險?。混o脈溶栓患者中，軟腦膜側支循環(huán)可改善患者預后。因此，超早期應用TCD快速判斷患者顱內血管情況及代償狀態(tài)，根據(jù)評估結果針對不同患者個體化選擇促進側支循環(huán)建立、增加灌注等方法，可能有助于改善患者預后。通過TCD所監(jiān)測的病程中不同時期軟腦膜側支循環(huán)狀態(tài)相對穩(wěn)定，因此此類病人可能無需多次重復測量，以減少檢查給患者所帶來的不適及經(jīng)濟負擔。本研究仍具有一定的局限性，一是病例數(shù)較少，需進增加擴大樣本量以提高研究結果的準確性，另外TCD只能判斷軟腦膜側支循環(huán)開放與否，而不能對其開放程度進行評估，仍需進一步研究。