戴新井， 王佳凱， 胡海杰， 張 艷

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一類針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的腦病，呈急性或亞急性起病，以癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)。AE抗體可分為兩類：一類為抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原抗體，包括抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin抗體等；一類為抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原抗體，包括抗N-甲基-D天冬氨酸受體(NMDAR)、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)、α-氨基-3羥基-5-甲基-4-異唑酸受體(AMPAR)、γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)、代謝性谷氨酸受體(mGluR5)抗體等?？筜o抗體腦炎臨床表現(xiàn)各異，主要與副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)密切相關(guān)，PCD主要臨床表現(xiàn)為亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)。迄今為止，國外報道的抗Yo抗體腦炎不足200例，國內(nèi)也鮮有報道?，F(xiàn)將1例抗Yo抗體陽性的腦炎患者報告如下，供臨床工作者借鑒。

1 臨床資料

患者，女，81歲，主訴：發(fā)熱4 d，言語不清，伴四肢無力1 d。于2018年1月6日收住入院?；颊哂谌朐呵? d出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，在外院治療過程中無言語不清、飲水嗆咳、吞咽困難等癥狀，行肺部CT示右肺上葉炎性病變，左肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，診斷為“呼吸道感染”，給予抗感染化痰治療。治療過程中咳嗽、發(fā)熱緩解，但逐漸出現(xiàn)言語不清，四肢無力，就診于我院。入院體檢：T36.8 ℃，P74次/min，R20次/min，Bp166/81 mmHg。意識模糊，查體欠合作。雙側(cè)瞳孔等大同圓，光反射靈敏，四肢肌張力增高，雙上肢肌力4級，

雙下肢肌力4-級，左側(cè)肢體腱反射亢進(jìn)，左下肢Babinski征可疑。既往體健，無吸煙飲酒史及無特殊家族史。輔助檢查：TORCH-IgM+TORCH-IgG(血清)：風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒IgM抗體均在正常范圍，風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒IgG抗體均陽性，甲狀腺系列、甲狀腺抗體、風(fēng)濕系列、抗核抗體系列、ANCA、血沉、腫瘤系列均正常。腦脊液壓力110 mmH2O。腦脊液常規(guī)生化及細(xì)胞學(xué)：潘氏試驗(yàn)[±]，細(xì)胞總數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖及氯化物均正常，總蛋白(TP)926.66 mg/L(150～450 mg/L)，腦脊液免疫球蛋白：IgM正常范圍，IgG147 mg/L(0～34 mg/L)，ALB569 mg/L(0～350 mg/L)，腦脊液、血清寡克隆區(qū)帶陰性。自身免疫抗體檢測：抗Yo抗體陽性(血清)，抗(Ri、Hu、PNMA2、CV2、PCA-2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr)抗體陰性(血清)，抗(NMDA、AMPA、LGI1、CASPR2、GABA、、GAD、NMO、MOG、MBP)抗體為陰性(血清、腦脊液)。入院時頭部MRI(2018年1月6日)(見圖1A、圖1B)，DWI示腦干區(qū)見條片狀彌散受限信號，ADC呈低信號。腦電圖(2018年1月9號)：彌漫性慢波活動。頭部增強(qiáng)MRI(2018年1月10號)(見圖1C、圖1D)。陰式實(shí)時三維超聲、乳腺彩超檢查均正常?？紤]為抗Yo抗體腦炎。給與患者甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，之后改為口服甲潑尼龍逐漸減量，激素減量過程中，加用硫唑嘌呤口服。

隨訪情況：患者在出院后2 w(2018年2月2日)可以生活自理。頭部MRI(2018年2月11日)(見圖1E、圖1F)。

A、B為頭部MRI掃描 FLAIR相，顯示雙側(cè)顳葉、海馬、丘腦和腦干高信號(2018年1月6日)。C、D為頭部增強(qiáng)MRI掃描顯示橋腦彌漫性不均勻強(qiáng)化(2018年1月10號)。E、F頭部MRI掃描 FLAIR相，雙側(cè)腦室旁點(diǎn)狀高信號，發(fā)病時可見的雙側(cè)顳葉、海馬、丘腦和腦干的異常信號消失(2018年2月11日)

2 討 論

抗Yo抗體，又稱浦肯野細(xì)胞抗原1型抗體是一種多克隆補(bǔ)體結(jié)合型 IgG 型抗體，主要作用于小腦浦肯野細(xì)胞內(nèi)Yo抗原，Yo抗原是一種胞漿蛋白?？筜o抗體是對潛在的腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)而產(chǎn)生的自身抗體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成，與浦肯野細(xì)胞的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但是確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[1]?？筜o抗體綜合征的典型癥狀是亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)為累及軀干和四肢的共濟(jì)失調(diào)、眩暈、眼震和構(gòu)音障礙等[1]；也可以表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦脊髓炎，伴有偏癱、癲癇發(fā)作、視力喪失和意識障礙等[2]；還可以表現(xiàn)為腦干腦炎，伴有共濟(jì)失調(diào)、感覺異常、四肢癱和意識障礙等[3]；也有表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病、肌病和四肢痙攣等[4]；還有表現(xiàn)為舞蹈癥，出現(xiàn)全身不自主運(yùn)動[5]；也會累及周圍神經(jīng)，表現(xiàn)為背根神經(jīng)節(jié)病[6]。

抗Yo抗體與PCD密切相關(guān)。Shams’Bili等[7]報告有50例伴有抗神經(jīng)元自身抗體的PCD患者，其中38%是抗Yo抗體陽性。Dalmau和Posner[8]闡述了抗Yo抗體陽性患者的基本特征：(1)幾乎所有血清抗Yo抗體陽性的患者存在著潛在的腫瘤；(2)這種腫瘤90%是乳腺癌或婦科腫瘤，而抗Yo抗體陽性的PCD，對于患有乳腺癌或婦科腫瘤的預(yù)測率接近于100%。除了卵巢癌和乳腺癌，抗Yo抗體陽性還可見于小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌等。神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀絕大多數(shù)在發(fā)現(xiàn)腫瘤之前出現(xiàn)。Rojas等[9]調(diào)查了30例患者，63%的患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤前出現(xiàn)PCD，延遲確診腫瘤的時間為5～13 m。有研究發(fā)現(xiàn)，在抗Yo抗體陽性的PCD患者中隨診5 y以上，無腫瘤者僅占2%～10%[7]。如果未發(fā)現(xiàn)腫瘤，還需要嚴(yán)格進(jìn)行系統(tǒng)性篩查，必要時進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查。本例患者在最初篩查中并未發(fā)現(xiàn)腫瘤。在本次復(fù)診后，告知患者定期復(fù)查陰式實(shí)時三維超聲檢查、乳腺鉬靶掃描和肺CT，條件允許時行PET-CT檢查。

臨床上診斷抗Yo抗體腦炎應(yīng)與以下疾病相鑒別：(1)病毒性腦炎：患者常伴有上呼吸道感染或腸道感染的病史，可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛及精神行為異常的癥狀。顱腦 MRI 檢查的結(jié)果多表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)及額葉眶面有異常信號，對其進(jìn)行抗病毒治療可取得良好的效果。本例患者雖有上呼吸道感染癥狀，但患者血清及腦脊液反應(yīng)急性感染指標(biāo)的IgM均在正常水平，且在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給與抗感染藥物治療后雖然上呼吸道感染癥狀緩解但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸加重，故排除該病。血清IgG升高提示既往感染過相關(guān)疾病，腦脊液IgG 升高一般有以下四個原因：①血中免疫球蛋白合成增加[10]；②血腦屏障破壞(本例患者QAlb=CAlb/SAlb 0.018，中度受損)；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成免疫球蛋白[11]；④腦脊液流動速率減慢[12，13]。. 本例患者腦脊液IgG升高考慮與血腦屏障破壞有關(guān)。(2)急性播散性腦脊髓炎：是一種由免疫介導(dǎo)的、單相、多灶、進(jìn)展迅速的急性或者亞急性起病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。表現(xiàn)為多灶性神經(jīng)功能損害，絕大多數(shù)患者大腦彌漫性損害的癥狀較為突出。本例患者神經(jīng)功能缺損癥狀相對較輕，MRI病灶較對稱的集中在雙側(cè)顳葉、海馬、丘腦、腦干，故排除該病；(3)抗 NMDA 受體腦炎：是一種與 NMDA 受體相關(guān)的腦炎，屬于副腫瘤性邊緣葉腦炎。該病患者多為女性，常合并有良性畸胎瘤，對其進(jìn)行血或腦脊液檢測可檢出 NMDA 受體抗體。本例患者血清及腦脊液抗NMDA受體抗體均陰性，故排除該病。抗Yo抗體腦炎患者的治療方案與其他類型的AE相同，首先給與一線免疫治療，包括激素、免疫球蛋白和血漿置換，無效時可給予二線免疫治療；合并腫瘤時給與患者抗腫瘤治療或腫瘤切除治療是一重要治療手段。

雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征與AE抗體的相關(guān)性已經(jīng)得到很好的證實(shí)，但是還沒有確切的證據(jù)表明抗體的存在與臨床綜合征的發(fā)展之間存在任何特定的因果關(guān)系[14，15]，我們的病例報告擴(kuò)展了抗Yo抗體腦炎的臨床譜，并提示該抗體也應(yīng)在非典型神經(jīng)綜合征患者中尋找。綜上，臨床工作中如遇到患者臨床表現(xiàn)為急性或亞急性起病存在記憶力下降、認(rèn)知障礙、精神癥狀、意識障礙等癥狀的患者時要考慮抗Yo抗體腦炎可能，當(dāng)血清和(或)腦脊液抗Yo抗體陽性，且排除其他感染、自身免疫和惡性疾病后可明確診斷。