李海霞， 程竹鈺， 靳 航， 孫 欣， 吳 江

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為漿細(xì)胞惡性增值性疾病，系骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷[1]。MM發(fā)病率約為1/10萬，發(fā)病年齡50～60歲多見，男性比率高于女性[2]。其并發(fā)癥主要包括：貧血、感染、腎功能受損、骨病綜合征、出血及血栓形成[3]，伴MM的急性腦梗死溶栓治療是否有效目前暫無報(bào)道?，F(xiàn)將我科收治的1例多發(fā)性骨髓瘤患者突發(fā)急性腦梗死后及時(shí)給予靜脈溶栓的治療經(jīng)過及預(yù)后報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，66歲，工程師，已婚。該患者2017年2月24日診斷為多發(fā)性骨髓瘤-IgG k輕鏈型，DS分期Ⅱ期A/ISS分期2期，一直在我院腫瘤科行系統(tǒng)化療。于2017年3月6日住院化療期間突發(fā)右側(cè)肢體活動(dòng)不靈伴言語笨拙。急請(qǐng)神經(jīng)科會(huì)診。既往：2 y前因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病行PCI術(shù)，植入支架1枚，服用拜阿司匹林1 y后停藥，一直堅(jiān)持服用阿托伐他汀。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，無煙酒嗜好。查體：血壓120/70 mmHg，心率78次/min。神志清楚，完全運(yùn)動(dòng)性失語，雙眼向左共同偏視，雙側(cè)瞳孔等大等圓，右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌右偏，右側(cè)上下肢肌力0級(jí)，右側(cè)偏身痛覺減退，右側(cè)Babinski征陽性，無項(xiàng)強(qiáng)，kernig征陰性。NHISS評(píng)分17分。心電圖可見V2～V5導(dǎo)聯(lián)T波倒置。顱腦CT排除腦出血。此時(shí)發(fā)病2 h?？紤]急性腦梗死診斷明確，且在靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)，行靜脈溶栓前評(píng)估，雖患者有多發(fā)骨髓瘤病史，但血小板265×109/L，凝血常規(guī)：纖維蛋白原4.71 g/L↑，余指標(biāo)無異常。提示患者無出血傾向。結(jié)合阿替普酶適應(yīng)癥及禁忌癥，考慮患者無明顯靜脈溶栓禁忌，于發(fā)病2 h 25 min在心電、血氧、血壓、呼吸監(jiān)護(hù)下行阿替普酶靜脈溶栓治療，基線NHISS評(píng)分：17分。因考慮患者有多發(fā)骨髓瘤，為降低溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)，按0.6 mg/kg體重給藥，患者體重為67.5 kg，給予總藥量為40 mg，4 mg于1 min內(nèi)靜推，余阿替普酶36 mg于60 min內(nèi)靜脈持續(xù)泵入。溶栓過程中患者無頭痛、嘔吐，生命體征平穩(wěn)，溶栓給藥1 h結(jié)束即刻查體：血壓：121/75，心率75次/min，呼吸18次/min，體溫36.5 ℃。神志清楚，命名性失語，雙眼球活動(dòng)自如，右側(cè)鼻唇溝略淺，伸舌居中，右側(cè)上下肢肌力3級(jí)，右側(cè)痛覺減退，右側(cè)Babinski陽性。NHISS評(píng)分：7分。給藥結(jié)束3h后查體：命名性失語，NHISS評(píng)分：1分。24 h查體：患者除遺留命名性失語外，無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。NHISS評(píng)分：1分。復(fù)查頭部CT未見異常密度。48 h后神經(jīng)科查體：神清語明，無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。NHISS評(píng)分：0分?；颊甙Y狀已完全緩解。24 h復(fù)查凝血常規(guī)：凝血酶時(shí)間(TT)：20.5 s(↑)(11.0～17.8)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)：34.2 s(20.0～40.0)，凝血酶原時(shí)間(PT)：16.5 s(↑)(9.0～13.0)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)：1.42(↑)(0.80～1.20)，凝血酶原時(shí)間比值(PTR)：1.41(↑)(0.80～1.20)，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)：58%(↓)(80～120)，纖維蛋白原(FBG)：2.24 g/L(2.00～4.00)。48h后復(fù)查凝血常規(guī)：凝血酶時(shí)間(TT)：18.5 s(↑)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)：35.2 s，凝血酶原時(shí)間(PT)：15.0 s(↑)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)：1.29(↑)，凝血酶原時(shí)間比值(PTR)：1.28(↑)，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)：67%，纖維蛋白原(FBG)：4.02 g/L(↑)。1 w后復(fù)查凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間(PT)：13.6 s(↑)(9.00～13.00)，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)：78%(↓)(80～120)，纖維蛋白原(FBG)：4.82 g/L(↑)(2.00～4.00)。D-二聚體(DD)：1111.00 μg/L(↑)(0～232 μg/L)。磁共振頭部平掃：左側(cè)顳葉、基底節(jié)區(qū)、放射冠在DWI序列呈高信號(hào)，在ADC序列呈低信號(hào)(見圖1、圖2)。頸部動(dòng)脈超聲影像診斷：左側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜不均勻增厚，右側(cè)頸部動(dòng)脈斑塊形成(單發(fā))(非病灶側(cè))，左側(cè)椎動(dòng)脈椎間隙段呈相對(duì)低流速高阻力血流信號(hào)改變，考慮顱內(nèi)段或入顱段閉塞或重度狹窄可能性大。心臟彩超：左房增大，左室壁增厚，室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常，左室舒張功能減低，二尖瓣、主動(dòng)脈瓣輕度返流，心包腔少量積液。因患者溶栓后凝血常規(guī)短期內(nèi)未恢復(fù)正常，暫未給予抗凝、抗血小板聚集藥物，9 d后復(fù)查凝血常規(guī)已恢復(fù)正常，口服利伐沙班每天15 mg，半年后停藥。1年半后隨訪未再發(fā)生腦卒中不良事件，也未見身體有出血傾向。

2 討 論

該患為中年男性，無高血壓、糖尿病病史，無吸煙、飲酒嗜好。在腫瘤科診斷為多發(fā)性骨髓瘤-IgG k輕鏈型，DS分期2期A/ISS分期2期，進(jìn)行系統(tǒng)化學(xué)治療，在腫瘤科住院化療期間，突發(fā)急性腦梗死，考慮患者急性腦卒中病因與MM密切相關(guān)。主要有兩方面原因：(1)抗纖溶>纖溶：有文獻(xiàn)指出MM可導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)，認(rèn)為是促凝活性增加與纖溶活性減低二者共同作用的結(jié)果[3]。其中，與促凝活性有關(guān)的物質(zhì)為纖維蛋白溶酶原激活抑制劑PAI-I，與纖溶活性有關(guān)的物質(zhì)為組織型纖維蛋白溶酶原激活劑 tPA。 tPA纖溶機(jī)制為tPA能促使血纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)檠w維蛋白溶酶，纖維蛋白溶酶與纖維蛋白結(jié)合，并使其降解，從而使血栓溶解[4]。而PAI-I為tPA的抑制劑。換而言之，tPA與PAI-I是纖維系統(tǒng)的主要成分與關(guān)鍵性調(diào)節(jié)物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體中PAI-I增高，而tPA減低時(shí)，機(jī)體血液將會(huì)呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。有文獻(xiàn)報(bào)道，血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)為PAI-I與tPA主要來源[5]，而多發(fā)性骨髓瘤患者纖溶活性降低，主要是由于VEC對(duì)tPA及PAI-I分泌影響所致。并且以分泌PAI-I水平升高為主，PAI-I水平升高可抑制tPA分泌，從而影響纖溶系統(tǒng)功能，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，從而引發(fā)血栓形成[3]。而阿替普酶為重組織型纖溶酶原激活劑，其是唯一被多中心證實(shí)的治療超早期急性腦梗死的最有效藥物，從機(jī)制上分析，它相當(dāng)于增加患者血液中數(shù)量不足的tPA，從而使纖維蛋白降解，達(dá)到溶栓作用。(2)易栓>抗栓：該患者為多發(fā)性骨髓瘤-IgG k輕鏈型，DS分期2期A/ISS分期2期，該患者免疫球蛋白類型為IgG型。對(duì)于MM患者，當(dāng)其血液黏度增加及IgG增多時(shí)，IgG與IgA易形成多聚體，該蛋白分子質(zhì)量大，形狀不對(duì)稱。同時(shí)該蛋白能包裹紅細(xì)胞降低紅細(xì)胞表面負(fù)電荷之間的排斥力而導(dǎo)致紅細(xì)胞發(fā)生聚集。最終使患者血粘度增加，造成微循環(huán)障礙，易引發(fā)高黏滯綜合征[6]。而高黏滯綜合征常常誘發(fā)心絞痛、心肌梗死和腦血栓形成[7]。且現(xiàn)有最新研究表明MM患者存在凝血異常，IgG、IgA型MM更易于影響凝血系統(tǒng)，輕鏈型MM更傾向形成血栓，且MM的PT、APTT異常與血清球蛋白水平正向相關(guān)[8]。且該患者溶栓前凝血常規(guī)指標(biāo)中纖維蛋白原(FBG：4.71 g/L)和D-二聚體(DD：1111.00 μg/L)均高于正常值，綜上考慮該患系易栓狀態(tài)高于抗栓狀態(tài)。

圖1 溶栓后行頭部核磁檢查可見左側(cè)顳葉、基底節(jié)、放射冠在DWI序列呈高信號(hào)

圖2 溶栓后行頭部核磁檢查可見左側(cè)顳葉、基底節(jié)、放射冠在ADC序列呈低信號(hào)

由此可推斷該患者為MM所致高凝狀態(tài)導(dǎo)致急性腦血栓形成。首先，從該患者起初判斷是否該進(jìn)行溶栓治療角度分析，根據(jù)國(guó)內(nèi)及國(guó)際最新急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指南規(guī)范條例，暫未給予指示及規(guī)定多發(fā)性骨髓瘤患者為溶栓禁忌。其次，MM患者臨床表現(xiàn)雖可有出血傾向，但其輔助檢查應(yīng)有所提示，例如：血小板減少，凝血功能障礙，高免疫蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管。而該患者靜脈溶栓前血小板和凝血常規(guī)均無禁忌，及時(shí)給予靜脈溶栓治療后，患者恢復(fù)明顯，并大大提高了未來生活質(zhì)量。另外，需要關(guān)注的是大多數(shù)患者在靜脈溶栓24 h后凝血常規(guī)基本恢復(fù)正常，也因此在24 h后若無明顯禁忌，常規(guī)啟動(dòng)抗栓藥物治療。該患溶栓治療效果雖顯著，但凝血常規(guī)在溶栓后變化較大，直到9 d后凝血指標(biāo)數(shù)值才恢復(fù)正常，開始啟動(dòng)抗凝治療。由此，提示對(duì)于伴有MM的急性腦梗死患者靜脈溶栓治療后，應(yīng)多次檢測(cè)凝血常規(guī)，從而進(jìn)一步?jīng)Q定啟動(dòng)抗栓治療的時(shí)間。

綜上所述，多發(fā)性骨髓瘤患者若突發(fā)急性腦梗死，且在靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)，無明顯溶栓禁忌，可積極行靜脈溶栓治療，且MM患者因高凝狀態(tài)形成的血栓對(duì)阿替普酶較為敏感，可被其有效溶解。對(duì)改善患者神經(jīng)功能缺失癥狀癥狀甚至挽救患者生命及改善其預(yù)后，提高生活質(zhì)量具有重要意義。需注意的是，患者溶栓后凝血常規(guī)恢復(fù)較慢，需動(dòng)態(tài)觀察凝血指標(biāo)，由此決定抗栓治療的時(shí)間。從發(fā)病機(jī)制可推測(cè)，MM腦卒中后，對(duì)于預(yù)防腦梗再發(fā)的抗栓藥物選擇上，抗凝藥物似乎比抗血小板聚集藥物更有優(yōu)勢(shì)。