唐曉霞，周澤平，畢慧，李珂佳，陶偉，夏古松

腫瘤病人靜脈血栓栓塞(VTE)發(fā)生率為1%～8%，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是普通人的4～7倍，且目前呈上升趨勢(shì)[1]。VTE已成為癌癥病人的第二大死因[2]。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，VTE是其常見(jiàn)的并發(fā)癥。有研究表明，約10%新診斷為MM病人采用任何一種化療方案時(shí)都可并發(fā)血栓形成[3]。靜脈血栓栓塞最大的預(yù)防性治療試驗(yàn)，PROTECHE試驗(yàn)和 SAVE-ONCO試驗(yàn)顯示，接受化療的癌癥病人的VTE發(fā)生率降低，未發(fā)現(xiàn)預(yù)防組和對(duì)照組的出血情況有明顯差別[4]。因此合理地預(yù)防血栓可以在一定程度上改善病人的預(yù)后，提高病人的生活質(zhì)量。筆者通過(guò)對(duì)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院多發(fā)性骨髓瘤化療病人預(yù)防性抗凝治療情況進(jìn)行調(diào)查分析，并提出建議，以促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤化療病人抗凝治療規(guī)范化。

1 資料與方法

1.1一般資料選取昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2016年1—12月住院的多發(fā)性骨髓瘤的病人病歷共79份。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為多發(fā)性骨髓瘤；(2)住院期間行化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有抗凝禁忌證(活動(dòng)性出血、嚴(yán)重凝血障礙、出血傾向等)；(2)行溶栓治療；(3)行造血干細(xì)胞移植治療。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究?jī)?nèi)容采用回顧性研究方法，查閱79份病歷，全面收集、分析、統(tǒng)計(jì)相關(guān)信息：(1)病人基本信息：性別、年齡、診斷、腎功能；(2)化療方案；(3)抗凝藥物選擇及劑量；(4)動(dòng)靜脈超聲結(jié)果、凝血功能、血小板計(jì)數(shù)。根據(jù)相關(guān)信息，統(tǒng)計(jì)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院多發(fā)性骨髓瘤化療病人預(yù)防性抗凝治療情況，分析其合理性，并給出用藥建議。

2 結(jié)果

2.1一般情況79例多發(fā)性骨髓瘤病人年齡范圍為41～83歲，其中男性42例，女性37例；腫瘤分期Ⅰ期腎功能正常(A亞型)的病人3例，Ⅰ期腎功能不全(B亞型)的病人2例，Ⅱ期A亞型的病人13例，Ⅱ期B亞型的病人3例，Ⅲ期A亞型的病人12例，Ⅲ期B亞型組的病人45例。79例多發(fā)性骨髓瘤病人共使用12種方案化療，沙利度胺聯(lián)合大劑量地塞米松(每月≥480 mg)、 多柔比星或多藥化療的化療方案及非沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合大劑量地塞米松(每月≥480 mg)、 多柔比星或多藥化療的化療方案各有6種。

2.2住院病人預(yù)防性抗凝治療情況79例多發(fā)性骨髓瘤病人，進(jìn)行預(yù)防性抗凝的病人占89.87%，采用低分子肝素鈣注射液+阿司匹林腸溶片的占11.39%，用低分子肝素鈣注射液的占50.63%，阿司匹林腸溶片的占27.85%，未用藥的占10.13%，見(jiàn)表1。

表1 79例多發(fā)性骨髓瘤病人化療方案及預(yù)防性抗凝治療情況/例

注：抗凝方案：A:低分子肝素鈣注射液0.4 mL，一天2次或每12 h一次+阿司匹林腸溶片100 mg，一天1次；B:低分子肝素鈣注射液0.4 ml，一天1次+阿司匹林腸溶片100 mg 一天1次；C:低分子肝素鈣注射液0.4 mL，一天2次或每12 h一次；D:低分子肝素鈣注射液0.4 mL，一天1次；E:阿司匹林腸溶片100 mg 一天1次；F:未用藥;化療方案：BDT:硼替佐米+沙利度胺+地塞米松；VAD-T:地塞米松+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+沙利度胺；BD :硼替佐米+地塞米松；BCD:硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松；PADT：硼替佐米+地塞米松+表柔比星+沙利度胺；MPT:馬法蘭+潑尼松+沙利度胺 ；DECP:順鉑+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+ 地塞米松；CTAD:環(huán)磷酰胺+沙利度胺+表柔比星+地塞米松；DVD:脂質(zhì)體多柔比星+ 長(zhǎng)春新堿+地塞米松或長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松；DVD-T:脂質(zhì)體多柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松+沙利度胺；MP:馬法蘭+潑尼松；L:來(lái)那度胺

參考《NCCN臨床實(shí)踐指南：癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病(2016.V1)》中使用沙利度胺或來(lái)那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤病人VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及處理表(表2)[4],將79例病歷分為沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療組(沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合大劑量地塞米松、多柔比星或多藥化療)和非沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療組(非沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合大劑量地塞米松、多柔比星或多藥化療)，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防性抗凝治療情況統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，79例多發(fā)性骨髓瘤病人共使用12種方案化療，其中有6種為沙利度胺聯(lián)合化療方案，6種為不含沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療的化療方案。接受沙利度胺聯(lián)合化療的病人有54例，其中8例病人接受低分子肝素+阿司匹林預(yù)防，9例病人接受了低分子肝素0.4 mL，一天2次或每12 h預(yù)防一次，17例病人接受了低分子肝素0.4 mL，一天1次預(yù)防，16例病人接受阿司匹林100 mg，一天1次預(yù)防，無(wú)病人使用華法林，未用藥的有4例，見(jiàn)表3。25例病人接受了非沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療，其中無(wú)危險(xiǎn)因素/一個(gè)個(gè)體/骨髓瘤危險(xiǎn)因素的有11例，接受阿司匹林預(yù)防的有6例，含≥2個(gè)的個(gè)體/骨髓瘤危險(xiǎn)因素的有14例，接受了低分子肝素0.4 mL，一天1次預(yù)防的有10例，見(jiàn)表4。根據(jù)歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(ESMO)指南及NCCN臨床實(shí)踐指南用藥推薦，接受沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療預(yù)防性抗凝治療合理率為61.11%，非沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療組病人預(yù)防性抗凝治療合理率為64.00%。

表2 使用沙利度胺或來(lái)那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤病人VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及處理情況

表3 沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療組病人的預(yù)防性抗凝治療情況/例

注：抗凝方案、化療方案同表1注

表4 非沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療組病人的危險(xiǎn)因素及預(yù)防性抗凝治療情況/例

注：抗凝方案同表1注

2.3腎功能不全病人劑量調(diào)整79例病歷有4例為重度腎功能損害病人使用低分子肝素未減量。

3 討論

3.1用藥合理性分析目前，MM 病人VTE的發(fā)生機(jī)制仍不明確，可能涉及凝血系統(tǒng)的激活，纖維蛋白溶解功能的異常，血流及血液瘀滯度的改變及與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的炎性因子產(chǎn)生的增多，組織因子(TF)表達(dá)增加，內(nèi)皮細(xì)胞損傷等有關(guān)[5]。同時(shí)，化療引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)及損傷，某些化療藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素等可使蛋白C(PC)缺乏，抗凝血酶(AT)Ⅲ減少 ；某些抗血管生成抑制劑(如貝伐單抗、沙利度胺、來(lái)那度胺)的應(yīng)用，以及腫瘤壓迫血管腔、病人長(zhǎng)期臥床等因素也可以促使血栓形成[6]。目前有多個(gè)指南推薦多發(fā)性骨髓瘤病人進(jìn)行VTE預(yù)防，歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(ESMO)指南推薦：接受沙利度胺聯(lián)合地塞米松或沙利度胺聯(lián)合化療的多發(fā)性骨髓瘤病人可考慮給予低分子肝素、阿司匹林或劑量調(diào)整的華法林預(yù)防VTE的發(fā)生[7]；美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)[8]推薦接受抗血管生成藥物聯(lián)合化療和/或地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤病人中低VTE風(fēng)險(xiǎn)者可接受低分子量肝素(LMWH)或低劑量阿司匹林預(yù)防，高VTE風(fēng)險(xiǎn)者，建議選擇低分子肝素進(jìn)行預(yù)防，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用的是Khorana預(yù)測(cè)模型；英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(BCSH)[9]推薦接受沙利度胺或來(lái)那度胺治療的低風(fēng)險(xiǎn)多發(fā)性骨髓瘤病人推薦選用阿司匹林，非低風(fēng)險(xiǎn)病人推薦選用低分子肝素或劑量調(diào)整的華法林，其VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也是采用的Khorana預(yù)測(cè)模型。NCCN指南[4]對(duì)多發(fā)性骨髓瘤病人制定了更易操作的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及相應(yīng)推薦治療方案。需要指出的是，化療相關(guān)VTE的Khorana預(yù)測(cè)模型建立的研究未納入足夠數(shù)量的多發(fā)性骨髓的病人[10]，那么可能該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型不適合多發(fā)性骨髓瘤的病人，因此本研究中未使用ASCO、BCSH指南的建議作為結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

綜合ESMO、NCCN指南，接受沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松或聯(lián)合化療的多發(fā)性骨髓瘤病人可考慮給予低分子肝素、阿司匹林或劑量調(diào)整的華法林預(yù)防VTE的發(fā)生，接受不含沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療方案的病人可根據(jù)VTE風(fēng)險(xiǎn)選藥。低分子肝素推薦劑量為0.4 mL，一天1次，阿司匹林推薦劑量為81～325 mg，一天1次，華法林可根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)值調(diào)整至合適劑量。阿司匹林與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重出血發(fā)生的危險(xiǎn)，主要以消化道出血為主[11]，因此多發(fā)性骨髓瘤病人血栓預(yù)防不建議選用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素。

中重度腎功能損害與低分子肝素的暴露程度增加有關(guān)，這些病人血栓栓塞癥和出血風(fēng)險(xiǎn)增加。根據(jù)低分子肝素藥品說(shuō)明書(shū)，中度腎功能損害病人(30 mL/min≤肌酐清除率<50 mL/min)，可結(jié)合病人風(fēng)險(xiǎn)因素，將低分子肝素減量25%～33%，重度腎功能損害病人(肌酐清除率<30 mL/min)，應(yīng)減量25%～33%，并建議進(jìn)行抗Xa因子活性監(jiān)測(cè)[7]。

3.2臨床藥師工作開(kāi)展的重點(diǎn)本次調(diào)查發(fā)現(xiàn),89.87%的病人進(jìn)行了預(yù)防性抗凝治療，說(shuō)明昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床醫(yī)生對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤病人已有預(yù)防性抗凝的意識(shí)，但在遴選藥物方面仍有待提高，這與我國(guó)腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防則處于剛剛起步階段[12]狀況相符。針對(duì)這些問(wèn)題，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)以下工作：(1)加強(qiáng)理論知識(shí)的學(xué)習(xí)及更新，向臨床醫(yī)師提供最新、最權(quán)威的資料及研究結(jié)果，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師腫瘤病人VTE防治意識(shí)；(2)參與多發(fā)性骨髓瘤病人VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及抗凝方案制定；(3)通過(guò)文獻(xiàn)資料的查閱及與臨床醫(yī)師的通力合作，制定腎功能不全病人低分子肝素劑量調(diào)整方案；(4)對(duì)于使用華法林的病人，對(duì)其進(jìn)行藥物知識(shí)、用藥期間服藥及生活方式注意事項(xiàng)的詳細(xì)講解，制定華法林劑量調(diào)整意見(jiàn)?？傊?，臨床藥師應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識(shí)及前沿藥學(xué)訊息，通過(guò)與醫(yī)護(hù)的良好合作，使腫瘤病人血栓預(yù)防規(guī)范化，降低腫瘤病人VTE發(fā)生率，提高住院病人用藥安全。