周光勇，許暢，于志華，周鐘陽(yáng)，汪恩煥

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)篩選國(guó)內(nèi)外期刊雜志發(fā)表的有關(guān)咪侖達(dá)唑經(jīng)鼻給藥對(duì)比地西泮經(jīng)靜脈或直腸給藥治療兒童SE的隨機(jī)對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性發(fā)作不符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)提出的關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)定義以及Lowenstein等[6]的操作性定義；(2)非隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)；(3)非僅對(duì)比咪達(dá)唑侖與地西泮兩種藥物；(4)綜述、會(huì)議文獻(xiàn)、重復(fù)文獻(xiàn)等以及數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；(5)非兒童病人癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療研究。

1.2研究對(duì)象SE兒童(≤15歲)病人，性別、家庭等背景不限。據(jù)干預(yù)措施分為觀察組：咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥組，對(duì)照組：地西泮經(jīng)靜脈或直腸組。

1.3結(jié)局指標(biāo)包括有效性指標(biāo)：10 min內(nèi)發(fā)作控制率、顯效時(shí)間(到達(dá)急診致發(fā)作控制間隔時(shí)間)；不良反應(yīng)指標(biāo)：呼吸抑制發(fā)生率。

1.4檢索策略PubMed上以“Status Epilepticus[mesh]”“status epilepticus”、“seizure*”“midazolam”“diazepam”“child*”為檢索詞進(jìn)行檢索，Cochrane圖書(shū)館以相應(yīng)的檢索詞檢索，以“咪達(dá)唑侖”“地西泮”“癲癇持續(xù)狀態(tài)”為檢索詞在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年2月，并檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.5文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，兩名評(píng)價(jià)員分別查讀檢索所得文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要、全文內(nèi)容，排除不符要求的文獻(xiàn)，校對(duì)結(jié)果并討論，存在爭(zhēng)議時(shí)與由第三名評(píng)價(jià)員溝通討論。對(duì)最終納入的研究提取如下資料：(1)基本資料：標(biāo)題、作者、雜志名稱、發(fā)表日期等；(2)研究?jī)?nèi)容：包含研究對(duì)象的基本信息、總?cè)藬?shù)、試驗(yàn)組與對(duì)照組各組人數(shù)、各組干預(yù)方法、觀察項(xiàng)目；(3)測(cè)量項(xiàng)目：10 min內(nèi)發(fā)作控制率、顯效時(shí)間以及呼吸抑制發(fā)生率。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1版本對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法初檢出257篇文獻(xiàn)(PubMed 145篇，Cochrane圖書(shū)館78篇，CNKI 28篇，萬(wàn)方 6篇)，根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共有6篇RCT文獻(xiàn)，465例病人納入。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)研究資料行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量，計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)量,結(jié)果以各效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間(CI)表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。納入研究一般特征見(jiàn)表1。

2 結(jié)果

2.110min內(nèi)SE發(fā)作控制率

2.1.1 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥比較 有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共232例患兒納入，Meta分析顯示:P=0.97，I2=0%，納入研究無(wú)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果示：RR值(95%CI)為：0.99(0.92,1.07),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.88)，提示咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥的快速控制效果(10min內(nèi))與地西泮經(jīng)靜脈給藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。

表1 納入研究的一般特征

2.1.2 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥比較有2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共233例患兒納入，Meta分析顯示：P=0.09，I2=66%，納入研究有異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并結(jié)果示：RR值(95%CI)為：1.14(1.05,1.25)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，提示咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥的快速控制效果(10 min內(nèi))較地西泮經(jīng)直腸給藥好，見(jiàn)圖2。

2.2顯效時(shí)間

2.2.1 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥比較 有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共232例患兒納入，Meta分析顯示:P=0.86，I2=0%，納入研究無(wú)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果示：WMD值(95%CI)為：0.72(0.19,1.25),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)，提示咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥的顯效時(shí)間較地西泮經(jīng)靜脈給藥短，見(jiàn)圖3。

2.2.2 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥比較 有2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共233例患兒納入，由于其中一項(xiàng)研究未給出具體標(biāo)準(zhǔn)差SD數(shù)值，最終僅一項(xiàng)研究納入，Meta分析結(jié)果可靠性差，兩者顯效時(shí)間無(wú)法有效對(duì)比，故予以排除。

2.3呼吸抑制發(fā)生率

2.3.1 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥比較 有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共232例患兒納入，Meta分析結(jié)果示：RR值(95%CI)為：0.29(0.01,6.69),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44)，提示咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率與地西泮經(jīng)靜脈給藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

圖1 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥10 min內(nèi)控制率的比較

圖2 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥10 min內(nèi)控制率的比較

圖3 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥顯效時(shí)間的比較

圖4 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥呼吸抑制發(fā)生率的比較

圖5 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥呼吸抑制發(fā)生率的比較

2.3.2 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥比較 有2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共233例患兒納入，合并結(jié)果示：RR值(95%CI)為：0.29(0.01,8.43)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.52)，提示咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率與地西泮經(jīng)直腸給藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。

3 討論

隨著研究與實(shí)踐的深入，癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義也得到不斷更新與完善，2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將SE定義為:發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過(guò)絕大多數(shù)該類病人，或再發(fā)頻繁，發(fā)作間期的神經(jīng)系統(tǒng)功能持續(xù)在基線水平以下[7]，2015年又對(duì)SE的定義進(jìn)行了補(bǔ)充[8]，新定義中增加兩個(gè)時(shí)間窗:t1：對(duì)持續(xù)發(fā)作進(jìn)行干預(yù)的時(shí)間，t2：持續(xù)發(fā)作產(chǎn)生不可逆損害的時(shí)間。由于2015年定義仍沒(méi)有給出具體時(shí)間窗，本文納入文獻(xiàn)中SE的判定符合ILAE提出的關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)定義以及Lowenstein等的操作性定義。

SE可并發(fā)進(jìn)展性的腦部與全身功能的損害，是臨床上常見(jiàn)的危急重癥之一，具有高死亡率與高致殘率的特點(diǎn)。另一潛在的風(fēng)險(xiǎn)是，隨著SE的頻繁發(fā)作，其可能進(jìn)展為難治性SE甚至超難治性SE，治療更為棘手，效果也更不理想。SE治療的首要目標(biāo)是迅速控制發(fā)作，以便為后續(xù)支持與保護(hù)措施的實(shí)施。由于絕大多數(shù)的SE都早發(fā)于醫(yī)院以外的地方，因而簡(jiǎn)便、安全而又有效的干預(yù)措施十分重要。

本研究建立在既往研究的基礎(chǔ)之上，原始研究數(shù)據(jù)等對(duì)本研究可產(chǎn)生一定影響，不足之處：文獻(xiàn)來(lái)源于不同國(guó)家，納入研究原文中無(wú)患兒在人種方面的差異的相關(guān)數(shù)據(jù)，是否對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響尚不可知，另外教育環(huán)境、性別、年齡層次差異、發(fā)作類型、原發(fā)病因、醫(yī)療條件等均可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定程度影響；納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，樣本容量不夠大，研究質(zhì)量高低不一，甚至部分研究缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)；以上均可能影響研究結(jié)果的論證強(qiáng)度。

綜上所述，咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻給藥療效確切、操作方便、起效迅速，可成為院外患兒父母、監(jiān)護(hù)人等急救SE便捷而又可靠的選擇，為送往醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步診治贏得寶貴時(shí)間。