薛慧豐 戴麗玉 陳建翠 陳巧云 鄭錦文

陰道上皮內(nèi)瘤變是指人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染導(dǎo)致的鱗狀上皮內(nèi)病損，依據(jù)鱗狀細(xì)胞的分化能力和臨床風(fēng)險分為低級別上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高級別上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。陰道上皮內(nèi)瘤變在臨床不常見，有報道陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）發(fā)病率為（0.2～0.3）/100 000[1]，但高級別上皮內(nèi)病變?yōu)榘┣安∽?，有進(jìn)展為陰道癌的風(fēng)險，近年來，隨著液基細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測及陰道鏡檢查時對觀察陰道情況的重視，使得陰道上皮內(nèi)瘤變的檢出率增加[2]，給予有效治療可阻斷其進(jìn)展為陰道癌。本文通過對陰道上皮內(nèi)瘤變患者的年齡、液基細(xì)胞學(xué)情況、HPV感染情況、是否全子宮切除以及有無合并宮頸病變等相關(guān)因素進(jìn)行分析，旨在探討陰道上皮內(nèi)瘤變的臨床特點，以便今后的臨床工作中更加重視并作出早期診斷，予以干預(yù)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月1日—2018年12月31日福建省婦幼保健院宮頸疾病診治保健中心經(jīng)陰道鏡檢查下定位活檢病理確診的陰道上皮內(nèi)瘤變病例共295例，其中高級別上皮內(nèi)病變（HSIL）89例，低級別上皮內(nèi)病變（LSIL）206例。年齡19～83歲，平均年齡（47.2±12.8）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測方法采用特定的取材器在宮頸或陰道刷取脫落細(xì)胞，置于保存液中，應(yīng)用新栢氏2000自動制片系統(tǒng)制片，在光學(xué)顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)。

1.2.2 人乳頭瘤病毒（HPV）檢測包括采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）—反向點雜交法對23種型別進(jìn)行分型檢測，少部分病例采用第二代雜交捕獲法（hybrid capture 2，HC2）定量檢測。

1.2.3 陰道鏡檢查使用光電陰道鏡，流程為先用0.9% 生理鹽水擦拭宮頸及陰道分泌物，再用5% 冰醋酸棉球濕敷宮頸及陰道1分鐘，觀察圖像，最后使用復(fù)方碘溶液涂抹宮頸及陰道壁后，在可疑病變區(qū)域取多點活檢。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 細(xì)胞學(xué)報告采用2001年宮頸細(xì)胞病理學(xué)診斷報告方式（the bethesda system，TBS）分類法[3]，結(jié)果包括未見上皮內(nèi)病變細(xì)胞和惡性細(xì)胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）、非典型鱗狀上皮細(xì)胞不能明確意義（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）、非典型鱗狀上皮細(xì)胞不能除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變（atypical squamous cell-cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）等。

1.3.2 人乳頭瘤病毒分型檢測包括HPV高危型16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83，低危型6、11、42、43、44、81型。少部分病例采用定量檢測，檢測出HPV感染視為陽性。

1.3.3 陰道鏡下醋酸試驗后觀察宮頸、陰道壁有無白色上皮及異常血管出現(xiàn)，評估病變程度。碘試驗后觀察碘不著色區(qū)，在可疑病變處取多點活檢。

1.3.4 活檢病理結(jié)果根據(jù)上皮層累及深度，VAIN病理上分為3級：VAIN Ⅰ級僅累及上皮層下1/3，VAIN Ⅱ級累及上皮層的下2/3，VAIN Ⅲ級累及超過上皮層2/3以上的范圍甚至全層上皮。VAIN Ⅰ級也被稱為低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL），而Ⅱ級和Ⅲ級都代表高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，組間比較采用t檢驗；有序變量資料相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡與陰道上皮內(nèi)瘤變之間的關(guān)系

295例患者年齡19～83歲，平均年齡（47.2±12.8）歲，其中HSIL平均年齡（53.0±11.8）歲，LSIL平均年齡（44.6±12.4）歲，兩者差別具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.418，P＜0.001）。

2.2 液基細(xì)胞學(xué)與陰道上皮內(nèi)瘤變之間的關(guān)系

295例患者中有液基細(xì)胞學(xué)資料的272例，包括LSIL患者有液基細(xì)胞學(xué)資料的193例，HSIL患者中有液基細(xì)胞學(xué)資料的79例。 LSIL中細(xì)胞學(xué)正常（NILM）者16例（8.3% ），ASCUS及LSIL兩者共163例（84.4% ），ASC-H及HSIL兩者共14例（7.3% ）。HSIL中細(xì)胞學(xué)正常者3例（3.8% ），ASC-US及LSIL兩者共33例（41.8% ），ASC-H及HSIL兩者共42例（53.1% ），SCC 1例（1.3% ）。VAIN的病變程度與細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常程度存在正相關(guān)趨勢（r=0.363，P＜0.001），即細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常程度越高，VAIN病變程度越高。見表1。

2.3 HPV與陰道上皮內(nèi)瘤變之間的關(guān)系

295例患者中有HPV資料的共139例，其中分型檢測121例，HC2定量檢測陽性9例，HPV陰性9例。分型檢測可見單獨型別HPV感染和多型別HPV感染，感染型別排前5位的是HPV 52型（33.9% ）、16型（21.5% ）、58型（17.4% ）、33型（17.4% ）、51型（16.5% ）。其中89例HSIL中25例有HPV分型檢測資料（包括單型別和多型別HPV感染），其型別排前5位的是HPV 16型（43.9% ），58型（32.1% ），52型（28.1% ），33型（19.8% ）、18型（12.0% ）。9例HPV陰性者均為LSIL。

2.4 子宮切除與陰道上皮內(nèi)瘤變之間的關(guān)系

295例患者中有67例子宮切除病史。子宮切除原因分別是CIN（宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變） Ⅲ 21例（31.3% ），宮頸鱗狀細(xì)胞癌18例（26.9% ），子宮肌瘤11例（16.4% ），CINⅡ 1例（1.5% ），CINⅠ2例（3.0% ），子宮內(nèi)膜樣腺癌1例（1.5% ），子宮腺肌病1例（1.5% ），余12例無法追溯子宮切除原因。67例患者中包括31例HSIL及36例LSIL，HSIL中因CIN Ⅲ切除子宮14例（45.2% ），因?qū)m頸鱗狀細(xì)胞癌切除子宮的6例（19.4% ）。LSIL因?qū)m頸鱗狀細(xì)胞癌切除子宮的11例（30.6% ），因CINⅢ切除子宮7例（19.4% ）。

2.5 有無合并宮頸病變與陰道上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系

295例患者有宮頸存在者228例，合并宮頸病變104例（45.6% ）。其中LSIL合并宮頸病變共66例，包括CIN Ⅰ 56例（84.8% ），CIN Ⅱ 9例（13.6% ），CIN Ⅲ 1例（1.5% ）；HSIL合并宮頸病變共38例，包括CIN Ⅰ 5例（13.2% ），CIN Ⅱ 11例（28.9% ），CIN Ⅲ 13例（34.2% ），宮頸鱗狀細(xì)胞癌（SCC）9例（23.7% ）；合并宮頸病變的VAIN患者中，VAIN病變程度與宮頸病變程度存在正相關(guān)趨勢（r=0.747，P＜0.001），即宮頸病變程度越嚴(yán)重，合并VAIN的級別越高。見表2。

無合并宮頸病變，單獨存在VAIN者共124例，其中LSIL 110例（88.7% ），HSIL 14例（11.3% ），LSIL活檢前細(xì)胞學(xué)正常者7例（6.4% ），ASC-US 30例（27.3% ）、LSIL 68例（61.8% ）、HSIL 2例（1.8% ）、細(xì)胞學(xué)未知者3例（2.7% ）；HSIL活檢前細(xì)胞學(xué)正常者2例（14.3% ），ASC-US 3例（21.4% ）、LSIL 6例（42.9% ）、HSIL 3例（21.4% ）。考慮無合并宮頸病變，單獨存在VAIN者大多以LSIL為主，且活檢前細(xì)胞學(xué)異常也以ASC-US，LSIL這些輕度異常為主。

表1 液基細(xì)胞學(xué)與陰道上皮內(nèi)瘤變之間的關(guān)系 ［例（% ）］

表2 宮頸病變程度與陰道上皮內(nèi)瘤變之間的關(guān)系 ［例（% ）］

3 討論

陰道上皮內(nèi)瘤變是臨床上較少見的疾病，發(fā)病率低，但高級別陰道上皮內(nèi)瘤變有進(jìn)展為陰道癌的風(fēng)險，仍應(yīng)高度重視。VAIN可影響各年齡段的女性，常見于50歲以上者，年齡越大，陰道病變的級別越高[4]，本研究也提示HSIL較LSIL的平均年齡大，可能與年齡增大，陰道鱗狀上皮變薄，更容易因性交等導(dǎo)致創(chuàng)傷，從而使HPV感染陰道鱗狀上皮有關(guān)，也可能與年齡增大，機(jī)體免疫力差，清除HPV能力減弱有關(guān)。

近年來，隨著液基細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測的普及、轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的患者增多，另外醫(yī)生在陰道鏡檢查時更加重視觀察陰道情況等，使得陰道上皮內(nèi)瘤變的檢出率增加。本研究295例患者中有細(xì)胞學(xué)資料的占92.2% ，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常程度越高，陰道上皮內(nèi)瘤變病變程度越高，故陰道鏡檢查時應(yīng)細(xì)致檢查陰道穹窿、陰道前后壁以及兩側(cè)壁，以免遺漏病變。陰道病灶易被自然褶皺遮擋住，穹隆處的病變也不便觀察[5]，故陰道鏡檢查時應(yīng)盡量使用器械幫助展平穹窿部。且因窺陰器前后兩葉遮擋陰道前后壁，檢查時應(yīng)旋轉(zhuǎn)窺陰器觀察陰道各壁，從陰道頂部逐漸觀察到陰道口，從而避免遺漏陰道上皮內(nèi)瘤變的存在。

VAIN發(fā)病的高危因素包括HPV病毒、既往宮頸癌放療史、既往因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變子宮切除術(shù)后、陰道尖銳濕疣病史、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及患有免疫缺陷疾病或服用免疫抑制劑等[6]。研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染是陰道上皮內(nèi)瘤變發(fā)生和預(yù)后的獨立危險因素，本研究高級別VAIN中HPV 16型居HPV感染型別首位，這與宮頸鱗狀上皮內(nèi)高度病變類似。而居第二、三位的HPV 58、52型也是在中國女性中檢出率高的型別，故重視特定型別HPV感染，對于識別VAIN風(fēng)險有一定幫助。

全子宮切除術(shù)在婦產(chǎn)科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，僅次于剖宮產(chǎn)手術(shù)[7]。許穎等[8]研究全子宮切除術(shù)后VAIN的56例患者，其中因?qū)m頸因素切除子宮與非宮頸因素切除子宮的患者VAIN發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。子宮切除術(shù)后陰道病變多位于殘端縫合處，可能是因為陰道殘端在損傷愈合的過程中發(fā)生鱗狀上皮化生，為HPV的感染及致病提供了易感環(huán)境。而因?qū)m頸癌或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變切除子宮的患者，在術(shù)后仍可能存在持續(xù)HPV感染，從而導(dǎo)致陰道殘端上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生。另外也可能因為切除子宮前已存在陰道病變，但手術(shù)者并未注意到，導(dǎo)致陰道上皮內(nèi)瘤變遺漏。有學(xué)者建議CIN患者行子宮切除術(shù)前，先行陰道鏡檢查排除陰道上皮內(nèi)瘤變的可能性[9]。本研究67例子宮切除患者中，高級別陰道上皮內(nèi)瘤變中因CIN 3切除子宮的占45.2% ，因?qū)m頸癌切除子宮的占19.4% ，我們的觀點也是在宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變行子宮切除前，應(yīng)行陰道鏡檢查陰道病變情況，防止陰道上皮內(nèi)瘤變遺漏。

陰道上皮內(nèi)瘤變常合并宮頸上皮內(nèi)瘤變、外陰上皮內(nèi)瘤變，呈下生殖道多中心病變表現(xiàn)，文獻(xiàn)報道復(fù)合VAIN的發(fā)生率波動于60% ～80%[10]，但也有單獨存在的病例。合并宮頸病變者，認(rèn)為是由宮頸異常轉(zhuǎn)化區(qū)延伸至陰道形成單個或多個陰道穹窿的病變。有研究發(fā)現(xiàn)191例VAIN合并CIN患者中有133例（69.6% ）同時或先后診斷出宮頸病變[11]，也有報道VAIN患者中72.72% 合并CIN[12]。本研究合并宮頸病變者占45.6% ，且發(fā)現(xiàn)宮頸病變程度越嚴(yán)重，合并陰道上皮內(nèi)瘤變的級別越高。這與He Y等[13]認(rèn)為宮頸病變與陰道病變之間存在一致性（CIN級別增加時，VAIN 級別也會增加）的觀點一致。何玥等[14]也建議對宮頸病變，尤其高級別宮頸病變患者，常規(guī)行陰道鏡下陰道壁全面檢查，特別是上1/3陰道壁，對可疑病變部位活檢。無合并宮頸病變，單獨存在的陰道上皮內(nèi)瘤變，認(rèn)為是因性交等導(dǎo)致陰道上皮微損傷，HPV感染所致。雖然本研究發(fā)現(xiàn)單獨存在的陰道上皮內(nèi)瘤變以低級別陰道上皮內(nèi)瘤變?yōu)橹?，僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)高級別陰道上皮內(nèi)瘤變，且活檢前的細(xì)胞學(xué)異常也以非典型鱗狀上皮細(xì)胞不能明確意義（ASC-US）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）這些輕度異常為主，但也提醒我們在陰道鏡檢查中若未發(fā)現(xiàn)宮頸病變時，更應(yīng)細(xì)致檢查陰道各壁，可能會發(fā)現(xiàn)陰道上皮內(nèi)瘤變的存在。

綜上所述，陰道上皮內(nèi)瘤變是臨床上較少見的疾病，臨床中因細(xì)胞學(xué)異常、HPV陽性等指征行陰道鏡檢查時，不能僅僅關(guān)注宮頸情況，應(yīng)重視陰道壁的檢查，以免遺漏陰道上皮內(nèi)瘤變。而因?qū)m頸癌或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變擬行子宮切除前，建議常規(guī)陰道鏡檢查了解陰道病變情況[15]，以免陰道上皮內(nèi)瘤變殘留。