孫振濤，朱澤飛，朱琳，朱娜娜，向?qū)?，王寧，曹亞楠，韓雪萍

腹腔鏡手術(shù)因其切口小、創(chuàng)傷小被廣泛應(yīng)用于婦科良、惡性疾病的治療中，Lovatsis等［1］報(bào)道腹腔鏡手術(shù)后的重度疼痛發(fā)生率可達(dá)10%，術(shù)后疼痛控制不好，會(huì)影響患者的主觀體驗(yàn)和舒適度，從而延長(zhǎng)住院時(shí)間，延緩術(shù)后康復(fù)，不利于快速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的開展。因此，婦科腹腔鏡手術(shù)后的疼痛管理十分重要。術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）操作方便，患者可以根據(jù)疼痛與否自控追加鎮(zhèn)痛藥物，安全性高，廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛［2］。舒芬太尼是一種μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)，常用于各類患者的PCIA。但其不良反應(yīng)發(fā)生率高，如惡心嘔吐，皮膚瘙癢，尿潴留及呼吸抑制等［3］。納布啡是一種阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，其對(duì)κ受體完全激動(dòng)，對(duì)μ受體具有部分拮抗作用，兩者聯(lián)用符合多模式鎮(zhèn)痛。本研究擬評(píng)價(jià)舒芬太尼復(fù)合納布啡用于腹腔鏡下子宮全切術(shù)患者PCIA的安全性和有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年1月—5月我院因良性疾病擬行腹腔鏡子宮全切術(shù)且要求行PCIA的患者。本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)編號(hào)ChiCTR1800014603），已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～25 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)阿片類藥物過敏或近期使用阿片類藥物。（2）有呼吸、循環(huán)和消化系統(tǒng)疾病病史。（3）患有精神疾病。（4）不能理解視覺模擬評(píng)分（VAS）。（5）不會(huì)使用PCIA者。

1.2 方法 所有患者均無術(shù)前用藥，入室后建立靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、無創(chuàng)血壓（NBP）、呼氣末二氧化碳分壓（PetCO2）、血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）等。將180例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組（n=60）：舒芬太尼組（S組）、納布啡組（N組）和舒芬太尼復(fù)合納布啡組（NS組）?；颊卟捎靡劳羞漉?舒芬太尼-順式阿曲庫銨誘導(dǎo)，置入喉罩，術(shù)中丙泊酚-瑞芬太尼-七氟醚維持BIS值40～60，氣腹壓維持在12～15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。呼吸參數(shù)：潮氣量 6～8 mL/kg，呼吸頻率 12～15 次/min，吸呼比 1∶2，維持PetCO235～45 mmHg。所有手術(shù)由同一組醫(yī)生完成。術(shù)畢入麻醉術(shù)后恢復(fù)室，待自主呼吸恢復(fù)，可按指令睜眼、張口，拔除喉罩，給予PCIA，PCIA的總量為100 mL，負(fù)荷劑量為5 mL，自控追加劑量為0.5 mL，鎖定間隔時(shí)間15 min，持續(xù)輸注量2 mL/h。S組患者PCIA舒芬太尼2μg/kg+托烷司瓊10 mg+生理鹽水配至100 mL。N組患者PCIA納布啡2 mg/kg+托烷司瓊10 mg+生理鹽水配至100 mL。NS組PCIA舒芬太尼1μg/kg+納布啡1 mg/kg+托烷司瓊10 mg+生理鹽水配至100 mL。

1.3 觀察指標(biāo) 由專人進(jìn)行隨訪，隨訪者不知道PCIA的配制藥物及劑量。記錄術(shù)后4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）的VAS評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，PCIA使用完畢時(shí)的有效按壓次數(shù)，鎮(zhèn)痛藥物補(bǔ)救總量，止吐藥追加總量以及不良反應(yīng)（惡心嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制）發(fā)生情況。VAS評(píng)分：用一條10 cm的線段代表疼痛程度，橫線的一端為0，表示無痛，另一端為10，表示劇痛無法忍受，由患者在線段上標(biāo)出最符合其疼痛程度的位置，即為該患者的疼痛評(píng)分。Ramsay評(píng)分：1分為不安靜，煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡，聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)能被喚醒；5分為呼喚反應(yīng)遲鈍；6分為深睡，呼喚不醒。呼吸抑制定義為呼吸頻率＜10次/min。

1.4 不良事件處理 鎮(zhèn)痛效果不滿意，VAS≥4分時(shí)，靜脈注射止痛藥物曲馬多，發(fā)生惡心嘔吐時(shí)，追加托烷司瓊。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，3組間比較采用單因素方差分析，采用LSD-t法進(jìn)行組間多重比較，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的組間比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。不符合正態(tài)分布的采用M（P25，P75）表示，3組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 3組患者年齡、BMI、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 鎮(zhèn)痛效果比較 3組患者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)組間比較，N組均高于S組和NS組（P＜0.05），S組和NS組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PCIA按壓次數(shù)，S組大于N組和NS組（P＜0.05），N組和NS組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組均未追加補(bǔ)救止痛藥物。見表2。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 S組惡心嘔吐發(fā)生率高于N組（P=0.015），而S組、N組與NS組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0167）。3組均未發(fā)生呼吸抑制和皮膚瘙癢。S組托烷司瓊追加劑量大于N組和NS組（P＜0.05），N組和NS組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

Tab.1 Comparison of general data between three groups表1 3組患者一般情況比較 （n=60）

Tab.2 Comparison of VAS score,Ramsay score and PCIA pressing times between three groups表2 3組患者各個(gè)時(shí)刻VAS、Ramsay評(píng)分、PCIA按壓次數(shù)的比較 （n=60，±s）

Tab.2 Comparison of VAS score,Ramsay score and PCIA pressing times between three groups表2 3組患者各個(gè)時(shí)刻VAS、Ramsay評(píng)分、PCIA按壓次數(shù)的比較 （n=60，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；VAS評(píng)分：F時(shí)間=132.151＊＊，F(xiàn)處理=0.685，F(xiàn)交互=0.823；Ramsay評(píng)分：F時(shí)間=379.498＊＊，F(xiàn)處理=13.954＊＊，F(xiàn)交互=67.042＊＊；a與S組比較，b與N組比較，P＜0.05

T3 2.10±0.30 2.20±0.40 2.18±0.39 1.271組別S組N組NS組F VAS評(píng)分（分）Ramsay評(píng)分（分）T1 2.67±0.48 2.78±0.42 2.70±0.46 1.062 T2 2.37±0.49 2.38±0.49 2.45±0.50 0.481 T4 2.03±0.37 2.03±0.26 2.00±0.37 0.198 F F 39.820＊＊50.985＊＊49.815＊＊T1 3.30±0.46 3.72±0.45a 3.38±0.49b 13.249＊＊T2 2.80±0.40 3.55±0.50a 2.68±0.47b 62.756＊＊T3 2.35±0.48 3.23±0.60a 2.32±0.47b 60.599＊＊T4 2.20±0.42 3.05±0.47a 2.25±0.44b 68.953＊＊198.357＊＊67.125＊＊236.673＊＊PCIA按壓次數(shù)（次）12.15±2.82 2.83±1.34a 2.32±1.71a 434.276＊＊

3 討論

婦科腔鏡手術(shù)的疼痛除了小切口直接導(dǎo)致的疼痛外，CO2氣腹帶來的影響更為明顯，這種疼痛機(jī)制認(rèn)為是氣腹后腹膜的急性擴(kuò)張，腹膜小血管撕裂，神經(jīng)牽拉創(chuàng)傷，腹膜表面碳酸形成以及腹膜炎所致［4］，而這種手術(shù)所致的疼痛不利于患者的早日康復(fù)。因此合理使用鎮(zhèn)痛藥物控制術(shù)后疼痛、提高患者的鎮(zhèn)痛質(zhì)量尤為重要。

目前，阿片類藥物是術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥物。舒芬太尼由于其起效快，鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)，是目前PCIA中應(yīng)用最廣泛的阿片類藥物［5］。但大劑量舒芬太尼在減輕患者疼痛的同時(shí)，其不良反應(yīng)也十分明顯［3］。納布啡是新型阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，其對(duì)κ受體完全激動(dòng)，起效快，抑制內(nèi)臟痛效果顯著；對(duì)μ受體具有部分拮抗作用，用于術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)呼吸抑制、惡心嘔吐及皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率較低［6］。舒芬太尼在PCIA中的常用劑量為2μg/kg，其與嗎啡的鎮(zhèn)痛效價(jià)比為1 000∶1，而納布啡鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當(dāng)［7］，因此本研究3組鎮(zhèn)痛藥物按等效劑量配制，S組舒芬太尼2μg/kg與N組納布啡2 mg/kg等效，且均與NS組舒芬太尼1μg/kg+納布啡1 mg/kg等效。

研究中雖然3組患者VAS評(píng)分無差異，但舒芬太尼組PCIA按壓次數(shù)大于納布啡組，提示患者需要更多劑量的舒芬太尼才能達(dá)到等效劑量下納布啡的鎮(zhèn)痛效果［8］，這可能與納布啡完全激動(dòng)κ受體，對(duì)內(nèi)臟痛效果較好有關(guān)，也提示納布啡對(duì)內(nèi)臟痛的效果要好于等效劑量下的舒芬太尼。

過度鎮(zhèn)靜是應(yīng)用PCIA患者常見的一種并發(fā)癥，本研究中N組的Ramsay評(píng)分在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均高于S組和NS組，可能與納布啡激動(dòng)κ受體產(chǎn)生的中樞鎮(zhèn)靜效果有關(guān)［9］。本研究中N組的鎮(zhèn)靜狀態(tài)持續(xù)到術(shù)后24 h，對(duì)患者早期下床活動(dòng)產(chǎn)生了一定影響，可能會(huì)使胃腸道功能恢復(fù)減慢，不利于患者早期康復(fù)。同時(shí)這也提示PCIA中大劑量納布啡可能會(huì)產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜，但本研究3組患者均未出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制，說明此3組劑量用于PCIA均是安全的。

惡心嘔吐是阿片類藥物常見的不良反應(yīng)之一，與激動(dòng)μ受體，抑制胃腸道功能，導(dǎo)致胃腸道蠕動(dòng)減慢，排空延遲有關(guān)。本研究中S組的惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于N組。一方面，可能與納布啡部分拮抗μ受體/減少惡心嘔吐有關(guān)［6］；另一方面，可能是因?yàn)榧{布啡可以提高鎮(zhèn)痛效果，減少了舒芬太尼消耗量，從而減少疼痛對(duì)嘔吐中樞刺激，避免了大劑量阿片類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)。雖然惡心嘔吐的發(fā)生率均較高，但是N組和NS組的托烷司瓊追加劑量明顯少于S組。在我們隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，N組和NS組發(fā)生惡心嘔吐的患者通常只表現(xiàn)為有嘔吐的感覺，并無干嘔或嘔吐，有些自覺輕微惡心的患者并未追加止吐藥物，而S組患者通常表現(xiàn)為干嘔，均追加了止吐藥物，這可能也導(dǎo)致S組追加止吐藥物劑量明顯較多。

Tab.3 Comparison of adverse reactions and the additional dose of tropisetron between three groups表3 3組患者惡心嘔吐發(fā)生例數(shù)及止吐藥追加劑量比較（n=60）

綜上所述，納布啡復(fù)合舒芬太尼用于腹腔鏡子宮全切術(shù)患者PCIA，既可避免大劑量納布啡產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜效果，又可減少舒芬太尼用量，從而減低惡心嘔吐發(fā)生率，且鎮(zhèn)痛效果較好，具有良好的有效性和安全性。