曾曉，閆喜明，趙倩

(1三峽大學(xué)人民醫(yī)院宜昌市第一人民醫(yī)院，湖北宜昌443000；2三峽大學(xué)藥物制劑研究所)

血管新生是從已有的血管發(fā)展形成新血管的過程[1]，多見于器官或組織陷入缺血缺氧的病理狀態(tài)下、組織損傷的修復(fù)過程中[2]。目前主要通過外源干預(yù)或藥物等手段促進(jìn)血管新生[3]。治療性血管新生已經(jīng)成為缺血性疾病的治療新策略。中醫(yī)學(xué)里關(guān)于血管的概念有“血脈、血絡(luò)”，其中絡(luò)脈理論和血管新生理論具有高度的統(tǒng)一性[4]。中醫(yī)認(rèn)為，益氣活血作用的中藥具有促進(jìn)血管生成的作用[5]，作用機(jī)制可能與調(diào)整病變部位的血液循環(huán)有關(guān)[6]。中醫(yī)學(xué)“生脈”理論認(rèn)為，脈的生成始于先天之本，腎對血脈有重要作用，故補(bǔ)腎固本也可以促進(jìn)血管的生成[7]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，參與血管新生調(diào)控的細(xì)胞因子有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)、血管生成素1(Ang-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等[8]。促血管新生作用主要通過VEGF激活下游的信號通路而實(shí)現(xiàn)，這些信號通路包括PI3K/Akt/mTOR通路、MAPK/p38通路和JAK2/STAT3通路[9]。本文就具有活血、益氣、通絡(luò)、補(bǔ)腎作用的單味中藥對血管新生促進(jìn)作用的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 補(bǔ)血活血類中藥對血管新生的促進(jìn)作用

1.1 三七 三七味甘、微苦，性溫，具有祛瘀止血、行瘀止痛的功效，主要有效成分有三七總皂苷(PNS)、人參皂苷Rg1等。PNS能夠通過促進(jìn)血管生成改善心肌缺血狀態(tài)，治療缺血性心臟病[10]。體外研究顯示，PNS可劑量依賴性地促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的增殖、遷移，且能促進(jìn)血管管腔的形成。體內(nèi)研究中，PNS可使斑馬魚胚胎節(jié)間血管數(shù)目顯著增多，這一現(xiàn)象可能是通過PI3K/AKT/eNOS信號通路實(shí)現(xiàn)；PNS可使心肌梗死大鼠的心肌細(xì)胞中VEGF、bFGF蛋白表達(dá)顯著增加，通過促進(jìn)缺血心肌的血管新生，從而達(dá)到治療心肌缺血性損傷的作用。人參皂苷Rg1在血管生成和血管重塑過程中起重要作用，如人參皂苷Rg1能夠通過激活HIF-1α的活性促進(jìn)血管生成[11]。

1.2 丹參 丹參味苦，微寒，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰等功效，主要有效成分為二氫丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮、丹酚酸B等。丹參提取物可明顯促進(jìn)大鼠心肌梗死后心肌組織的血管新生[12]。丹酚酸B誘導(dǎo)VEGF及VEGF受體2蛋白表達(dá)，促進(jìn)血管新生，從而治療腦小血管病大鼠的認(rèn)知缺陷和神經(jīng)細(xì)胞損傷；改善實(shí)驗(yàn)性心肌梗死結(jié)局，實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)作用[13]。

1.3 降香 降香味辛，性溫，具有化瘀止血、理氣止痛的功效，主要成分為揮發(fā)油等。30 μg/mL的降香提取物B3能促進(jìn)轉(zhuǎn)基因斑馬魚腸下血管(SIVs)區(qū)域的毛細(xì)血管出芽新生，修復(fù)VEGF受體抑制劑Ⅱ誘導(dǎo)的SIVs區(qū)域血管損傷，通過調(diào)控VEGF受體mRNA表達(dá)發(fā)揮其對轉(zhuǎn)基因斑馬魚的促血管新生效果[14]。降香提取物對轉(zhuǎn)基因斑馬魚和HUVECs血管生成的作用，其機(jī)制可能與上調(diào)VEGFRs mRNA和PI3K/MAPK信號通路相關(guān)分子表達(dá)有關(guān)[15]。

1.4 雞血藤 雞血藤味苦、甘、辛，性溫，具有活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛、舒筋活絡(luò)的功效。關(guān)于雞血藤的促血管新生方面的實(shí)驗(yàn)研究不多，但現(xiàn)有研究表明，雞血藤提取物在斑馬魚和HUVECs中都具有促血管生成活性，其主要的促血管生成活性成分可能是黃酮類。雞血藤提取物可濃度依賴性地增加斑馬魚胚胎中SIVs叢的平均發(fā)芽數(shù)和直徑，恢復(fù)酪氨酸激酶抑制劑Ⅱ誘導(dǎo)的斑馬魚VEGF受體Flt-1、Kdr、Kdrl表達(dá)下調(diào)，從而增強(qiáng)HUVECs的增殖和遷移，促進(jìn)血管新生[16]。

1.5 銀杏葉 銀杏葉味甘、苦、澀，性平，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛等功效，主要成分為總黃酮醇苷、萜類內(nèi)酯(銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯)等。銀杏葉提取物可使局灶性腦缺血后大鼠腦梗死體積減小，促進(jìn)梗死周圍區(qū)的血管新生，幫助神經(jīng)功能恢復(fù)[17]。銀杏內(nèi)酯B可顯著減輕大腦中動脈血供阻斷模型大鼠的腦缺血再灌注損傷，促進(jìn)細(xì)胞存活和血管生成，其作用機(jī)制可能與激活A(yù)kt的前體通路和eNOS通路有關(guān)[18]。銀杏內(nèi)酯K可通過JAK2/STAT3途徑增加HIF-1α/VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)缺血性腦卒中后血管生成[19]。

2 補(bǔ)氣益氣類中藥對血管新生的促進(jìn)作用

2.1 黃芪 黃芪味甘、性微溫，具有補(bǔ)氣升陽、托毒生肌等功效，主要有效成分為黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷等。黃芪甲苷Ⅳ可促進(jìn)心肌梗死模型小鼠心肌VEGF的表達(dá)[20]，增加梗死區(qū)新生血管數(shù)量，促進(jìn)心肌梗死大鼠心臟血管生成[21]；還可增加平均血管密度和上調(diào)VEGF蛋白水平，誘導(dǎo)血管生成、抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激來促進(jìn)隨意型皮瓣移植大鼠的皮瓣存活[22]。

2.2 人參 人參味甘、微苦、微溫，具有大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血等功效，主要有效成分為人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1等。人參皂苷Rb1可提高梗死區(qū)心肌的VEGF、bFGF mRNA表達(dá)水平，從而發(fā)揮促進(jìn)血管新生的作用[23]；還可通過增加糖酵解促進(jìn)HUVECs的增殖和血管生成[24]。

2.3 紅景天 紅景天味甘、苦，性平，具有益氣活血、通脈平喘的功效，主要有效成分為紅景天苷等。紅景天苷能調(diào)節(jié)MAPK/ERK和PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和HIF-1α表達(dá)。體內(nèi)研究還表明，紅景天苷可促進(jìn)骨痂內(nèi)血管生成，促進(jìn)骨折愈合[25]。研究者用紅景天含藥血清處理HUVECs，發(fā)現(xiàn)紅景天可能通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促使血管新生，改善創(chuàng)傷部位新生肉芽組織血供，從而促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷的修復(fù)[26]。

3 通絡(luò)活血類中藥對血管新生的促進(jìn)作用

葛根味甘、辛，性涼，具有解肌退熱、透疹升陽、通經(jīng)活絡(luò)等功效，主要成分為葛根素等。葛根素有改善心肌缺血和血液流變學(xué)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)血脂、抗自由基氧化及抗心很失常等作用[27]。葛根素可增加胸主動脈血管急性功能障礙大鼠模型中血紅素加氧酶蛋白表達(dá)及活性，通過p42/44 MAPK介導(dǎo)促進(jìn)血管生成，增加腦血流灌注，改善自發(fā)性高血壓大鼠的微循環(huán)，具有降壓和預(yù)防卒中的作用[28]。

4 補(bǔ)腎固本類中藥對血管新生的促進(jìn)作用

骨碎補(bǔ)味苦，性溫，具有療傷止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨的功效，主要成分為柚皮苷等。柚皮苷通過調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松大鼠的VEGF/VEGFR-2信號通路來刺激血管生成，從而促進(jìn)骨折愈合[29]。骨碎補(bǔ)還可調(diào)節(jié)MMP-2和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2(TIMP-2)之間的平衡，激活VEGF/VEGFRs的表達(dá)，在體內(nèi)外均可促進(jìn)血管生成和細(xì)胞遷移。

總之，中醫(yī)藥促血管新生相關(guān)基礎(chǔ)研究逐漸成為心血管疾病、創(chuàng)傷修復(fù)等領(lǐng)域的熱點(diǎn)。中藥影響血管新生機(jī)制復(fù)雜，并非通過某個單一因素起作用，而是多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多因素共同作用的結(jié)果。如丹參提取物[12]可明顯促進(jìn)大鼠心肌梗死后心肌組織的血管新生，但二氫丹參酮Ⅰ卻抑制血管生成。所以尚需從多層次、多學(xué)科、多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段對單味中藥促進(jìn)血管新生的作用及其機(jī)制進(jìn)行更具體、更深入的實(shí)驗(yàn)研究。