徐 可 周啟東

回望2018年的腎癌治療領(lǐng)域，以原發(fā)灶減瘤性腎切除術(shù)(CN)聯(lián)合舒尼替尼治療作為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(mRCC)的主要治療方式受到了前所未有的挑戰(zhàn)。多項mRCC相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果公布，其中CARMENA研究結(jié)果證實晚期腎癌行CN前謹慎選擇患者的重要性。此外，3項隨機Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明了在未經(jīng)治療的mRCC患者中，以免疫檢查點抑制劑(ICI)為主的聯(lián)合治療方式較單用舒尼替尼治療更具優(yōu)越性，晚期腎癌逐步進入免疫聯(lián)合治療的時代。在此，筆者對2018年晚期腎癌治療與基礎(chǔ)研究的最新進展做一盤點。

1 mRCC行CN治療必要性的爭論

新診斷mRCC患者行CN的歷史可以追溯到20世紀(jì)90年代末，一項在mRCC患者中比較CN+IFN與單純IFN療效的研究結(jié)果表明，CN+IFN治療可使患者的總生存期(OS)受益。這些數(shù)據(jù)和許多靶向治療時代的回顧性研究結(jié)果，為CN在mRCC中的廣泛應(yīng)用提供了基礎(chǔ)依據(jù)。在過去的10年中，CN成為mRCC患者接受靶向藥物治療前常用的治療手段[1]。然而，目前尚缺乏針對CN的前瞻性研究數(shù)據(jù)。

2018年6月CARMENA研究結(jié)果于美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會公布，該試驗是一項明確mRCC患者CN治療價值的前瞻性多中心隨機對照Ⅲ期非劣效性研究。研究將450例初次治療的mRCC患者隨機分為CN聯(lián)合舒尼替尼靶向治療組(CN聯(lián)合舒尼替尼組，226例)和單用舒尼替尼靶向治療組(舒尼替尼組，224例)，主要研究終點為OS，次要研究終點包括客觀有效率(ORR)和無進展生存期(PFS)等[2]；兩組中位隨訪時間為50.9個月，舒尼替尼組的中位OS為18.4個月，CN聯(lián)合舒尼替尼組的中位OS為13.9個月。研究達到了其主要研究終點，即舒尼替尼治療組的OS不劣于CN聯(lián)合舒尼替尼治療組。該研究顛覆了以往關(guān)于CN在mRCC治療中的地位，與單用舒尼替尼靶向治療相比，CN聯(lián)合舒尼替尼靶向治療的OS、中位PFS、ORR均無優(yōu)勢；因此，CN的治療價值受到質(zhì)疑，不再作為初診mRCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

進一步的分析顯示，該研究的臨床適用性受限。在CARMENA研究納入的患者中，紀(jì)念Sloan-Kattering癌癥中心(MSKCC)預(yù)后不良患者所占比例很高，這些患者大多轉(zhuǎn)移灶偏大，屬于瘤負荷較高人群，不是目前CN的主要適用人群，因此可能很難從CN中獲益；并且研究中MSKCC預(yù)后中等的患者未達到非劣效檢驗標(biāo)準(zhǔn)，同時缺乏對MSKCC預(yù)后良好患者的分析資料；此外，在450例患者中，接受完整的CN聯(lián)合舒尼替尼靶向治療的患者176例，單用舒尼替尼靶向治療的患者206例。各組接受原計劃治療方案的患者數(shù)量相對較少，限制了非劣效性研究的有效性。

考慮到上述局限性，CN在合適的mRCC患者中仍發(fā)揮著作用。因此，在臨床實踐中應(yīng)強調(diào)患者選擇的重要性。對于預(yù)后良好或中等的mRCC患者，如果腎外腫瘤負荷較低，仍有可能受益于CN；預(yù)后不良或腎外腫瘤負荷較高的患者應(yīng)放棄CN。作為一項非劣效研究，CARMENA研究結(jié)果尚未得出單用舒尼替尼靶向治療的療效優(yōu)于CN聯(lián)合舒尼替尼靶向治療的結(jié)論。換言之，對于mRCC患者，無論在舒尼替尼治療前是否行CN，都是可以接受的。該研究需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來增強其說服力，進而更好地指導(dǎo)臨床實踐。

2 晚期腎癌開啟免疫聯(lián)合治療的新時代

自2006年以來，陸續(xù)有11種靶向和免疫藥物獲得批準(zhǔn)上市，腎癌的系統(tǒng)治療也由此得以迅猛發(fā)展。這些藥物大致可分為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶向劑、雷帕霉素(mTOR)途徑抑制劑或ICI[3]，并且以單藥應(yīng)用為主。

2018年初Checkmate 214研究[4]公布了多個早期臨床試驗的數(shù)據(jù)。Checkmate 214研究是一項隨機Ⅲ期臨床試驗，比較了納武單抗[程序性死亡受體1(PD-1)抗體]+伊匹單抗[細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA4)抗體]聯(lián)合用藥(NIVO-IPI)與單用舒尼替尼治療的療效。該研究將1 096例未經(jīng)治療的mRCC患者隨機分為NIVO-IPI組(550例)和舒尼替尼組(546例)；在中危和高危患者中，NIVO-IPI改善了ORR(42%比27%)、完全緩解率(CRR，9%比1%)和OS(HR=0.63，P<0.001)，但未達到預(yù)計改善PFS的效果(NIVO-IPI組為11.6個月，舒尼替尼組為8.4個月；HR=0.82，P=0.03)。重要的是，NIVO-IPI治療可改善程序性死亡配體1(PD-L1)表達水平高(腫瘤細胞中PD-L1表達水平≥1%)和表達水平低(腫瘤細胞中PD-L1表達水平<1%)的患者的OS。因此，無論PD-L1狀態(tài)如何，對于新診斷為中?；蚋呶５膍RCC患者，均應(yīng)考慮采用NIVO-IPI治療。對于低危mRCC患者，NIVO-IPI組ORR(29%)和CRR(6%)均低于舒尼替尼組(52%和11%)。目前，PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗已被美國FDA批準(zhǔn)作為晚期腎癌中高?；颊叩囊痪€用藥。2018年歐洲泌尿外科學(xué)會(EAU)指南按國際mRCC聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(IMDC)評估結(jié)果將mRCC患者分為低危組和中高危組，低危組推薦一線治療藥物為舒尼替尼或帕唑帕尼，中高危組為NIVO-IPI。修改后的mRCC一、二線治療流程圖清晰明了，也凸顯了免疫治療在腎癌治療中的重要地位。

抗血管靶向藥物(如貝伐珠單抗、阿西替尼等)作為目前晚期腎癌的一線治療藥物，其聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的多項大型臨床研究近年來陸續(xù)開展，2018年公布了兩項PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管靶向藥物治療的大型隨機對照研究，分別為IMmotion151和JAVELIN Renal101研究，均獲得陽性臨床研究結(jié)果。

隨機Ⅲ期臨床試驗IMmotion151(NCT02420821)比較了采用atezolizumab(PD-1抗體)聯(lián)合貝伐珠單抗(VEGF靶向抗體)治療(Atezo-Bev組)與單用舒尼替尼治療(舒尼替尼組)PD-L1表達陽性的患者的療效[5]。在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿腫瘤研討會(ASCO-GU)上報告了來自IMmotion151的初步研究結(jié)果，Atezo-Bev組的PFS為11.2個月，顯著長于舒尼替尼組的7.7個月(HR=0.74，P=0.02)；兩組ORR分別為43%和35%，OS數(shù)據(jù)尚未完全。而意向治療(ITT)人群(指臨床試驗中所有滿足入組標(biāo)準(zhǔn)，入組后至少服用1次研究藥物，且有用藥后評價資料的患者)Atezo-Bev組和舒尼替尼組PFS分別為11.2和8.4個月(HR=0.83)，ORR分別為37%和33%。不良事件方面，Atezo-Bev組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于舒尼替尼組，但Atezo-Bev組有近16%的患者需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。

隨機Ⅲ期試驗JAVELIN Renal101(NCT02493751)比較了avelumab(抗PD-L1抗體)聯(lián)合阿西替尼[VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)]治療與單用舒尼替尼治療的療效。該研究的主要終點是PD-L1表達陽性與ITT患者的PFS和OS，試驗數(shù)據(jù)于2018年初步提交。在PD-L1表達陽性患者中，avelumab聯(lián)合阿西替尼組的中位PFS為13.8個月，顯著長于單用舒尼替尼組的7.2個月(HR=0.61，P<0.000 1)；總體人群(ITT患者)中接受聯(lián)合治療者的中位PFS(13.8個月)顯著長于單用舒尼替尼治療者(8.4個月，HR=0.69，P=0.000 1)；avelumab+阿西替尼組和舒尼替尼組的CRR分別為3%和2%；OS數(shù)據(jù)尚不完全；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率接近。結(jié)果表明，該聯(lián)合治療方式對于初診未治的mRCC患者具有很大潛力。在另一項Ⅰb期臨床試驗中，52例未經(jīng)治療的mRCC患者接受了阿西替尼聯(lián)合派姆單抗(PD-1抗體)治療[6]，隊列中IMDC評估為低?；颊?4例(46%)、中?；颊?3例(44%)、高?；颊?例(6%)和未知風(fēng)險患者2例(4%)，治療后達到客觀緩解38例(73%)、完全緩解4例(8%)，中位PFS為20.9個月。

ICI治療目前被認為是腫瘤治療史上的里程碑，免疫治療和免疫聯(lián)合靶向治療是未來發(fā)展的趨勢。然而免疫治療仍存在諸多問題，如藥物費用昂貴、患者應(yīng)答率低、脫靶效應(yīng)、腫瘤抗原靶點表達差異等。有價值的生物標(biāo)志物尚未確定，患者的治療方案選擇仍是難題，腫瘤的分子相關(guān)性和基因圖譜可能有助于mRCC的治療選擇。由于藥物對不同人群、種族間的療效和不良反應(yīng)均存在顯著差異，國內(nèi)學(xué)者應(yīng)努力探索適合國人的免疫聯(lián)合靶向治療方案，開發(fā)中國原創(chuàng)腎癌免疫和靶向藥物是重要的研究方向。

3 腎癌基礎(chǔ)研究的新進展

腎透明細胞癌(ccRCC)是腎癌中最常見的病理類型，約90%的ccRCC患者的von Hippel-Lindau(VHL)基因失活。VHL的經(jīng)典靶標(biāo)是缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基。HIFα在ccRCC發(fā)育早期成為穩(wěn)定因子，誘導(dǎo)并促進血管生成和細胞內(nèi)代謝重編程的轉(zhuǎn)錄活動發(fā)生。探索HIFα以外的能夠避免降解過程且促腫瘤發(fā)生的VHL底物，為發(fā)現(xiàn)ccRCC新療法提供了潛在可能性。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)一種新的VHL靶標(biāo)ZHX2(zinc fingers and homeoboxes 2)，其調(diào)節(jié)NF-κB信號通路促進ccRCC發(fā)生，或能成為治療ccRCC的新靶標(biāo)，相關(guān)的研究成果發(fā)表于2018年7月Science雜志上。在VHL缺陷型腎癌中，ZHX2和HIFα轉(zhuǎn)錄因子逃脫了被降解的命運。這些因子在細胞內(nèi)累積，與特定的DNA序列結(jié)合，促進腫瘤生長相關(guān)基因的激活。而p300和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)是轉(zhuǎn)錄共激活因子。在肝細胞癌和霍奇金淋巴瘤中，ZHX2是一種腫瘤抑制因子，其機制是轉(zhuǎn)錄抑制細胞周期蛋白A和E的表達。這與其在ccRCC中的作用形成對比，在ccRCC中ZHX2通過其在NF-κB靶基因表達中的積極作用來促進腫瘤發(fā)生。未來的研究方向?qū)⑹茄芯縕HX2在各種腫瘤中的表達及其功能。這些研究強調(diào)了在確定某種特定分子是否具有致癌或腫瘤抑制作用時譜系特異性的重要性。

2018年的最新研究發(fā)現(xiàn)，最早期的關(guān)鍵遺傳改變可能會誘發(fā)腎臟腫瘤。桑格研究院等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，首個關(guān)鍵的遺傳改變常發(fā)生在兒童期和青春期，之后細胞會遵循一種持續(xù)性的通路在40或50年后逐漸緩慢進展為腎癌，相關(guān)的兩篇研究結(jié)果發(fā)表于2018年4月的Cell雜志[8-9]。通過對33例患者的95個腎臟腫瘤樣本進行全基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)腎癌發(fā)生早期所出現(xiàn)的首個遺傳改變能夠驅(qū)動突變的產(chǎn)生?；颊唧w內(nèi)起初只有幾百個細胞發(fā)生遺傳改變，并且很可能大多數(shù)人的腎臟中會有這種所謂的“流氓細胞”存在，隨后腎癌開始出現(xiàn)在1%～2%的人群中，這些癌變細胞甚至?xí)陂L達40～50年的時間里保持休眠狀態(tài)，除非個體機體發(fā)生進一步突變，否則其不會進展成為腎癌。然而，有些風(fēng)險因子會促進這些細胞進展成為腎癌細胞，如吸煙、肥胖和腎癌遺傳性風(fēng)險等。在患者被診斷為腎癌之前，能夠表征腎癌的標(biāo)志性基因組事件平均會在40～50年內(nèi)發(fā)生，而首批的腎癌“種子”會在個體的兒童和青少年時期進行播種，了解這些事件發(fā)生的先后順序和時機對于后期研究人員進行腎癌預(yù)防和干預(yù)至關(guān)重要。在超過90%的腎癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了染色體3p的缺失，其常常會攜帶多個腫瘤抑制基因；此外，35%～40%的患者在該過程中會同時獲得染色體5q，即染色體碎裂，這一過程可誘發(fā)基因發(fā)生突變。因此，通過更深入的研究或許可以幫助指導(dǎo)患者在合適的時間進行有效的治療。

總之，在過去1年，腎癌的治療方法與基礎(chǔ)研究均有全新的進展。一方面，CN的必要性受到質(zhì)疑，免疫治療、免疫聯(lián)合靶向治療的療效得到肯定，原有的CN聯(lián)合舒尼替尼的治療方式受到挑戰(zhàn)；另一方面，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了與腎癌發(fā)生密切相關(guān)的VHL基因新靶標(biāo)。然而，在治療手段和基礎(chǔ)研究方面均仍有很長的路要走。展望2019年，期待更多的學(xué)者對2018年取得的成果進行更深入的探索，提出更多嶄新的觀點，來幫助臨床醫(yī)師認識腎癌、對抗腎癌。