焦曉軍 焦偉麗 李成應(yīng) 趙奉君

（佛山市南海東方澳龍制藥有限公司，廣東佛山 528234）

隨著國民生活水平的提高，犬貓飼養(yǎng)數(shù)量逐年遞增，已經(jīng)成為人們生活中重要的伴侶動物。寵物數(shù)量的增加，帶來了寵物用品需求量的強(qiáng)勁增長。危害犬貓的寄生蟲種類繁多，不僅影響其正常生長發(fā)育，還會導(dǎo)致其對其他疾病的抵抗力下降，增加感染風(fēng)險，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致犬貓的死亡。犬貓常見體內(nèi)寄生蟲包括蛔蟲、吸蟲、絳蟲、鉤蟲、球蟲等腸道寄生蟲，以及弓形蟲、心絲蟲和巴貝斯蟲等?？辜纳x藥在保障寵物養(yǎng)殖健康持續(xù)發(fā)展的過程中發(fā)揮著重要作用。近年來，國內(nèi)養(yǎng)寵市場逐漸壯大，主要的寵物用藥品以進(jìn)口為主，代表有勃林格殷格翰、碩騰和拜耳等公司的寵物藥產(chǎn)品。國內(nèi)獸藥企業(yè)逐漸將研究熱點(diǎn)放到了寵物藥品的開發(fā)上，但研究水平仍有待提高。本文對犬貓體內(nèi)驅(qū)蟲藥物研究開發(fā)情況進(jìn)行綜述，以期為國內(nèi)獸藥企業(yè)驅(qū)蟲藥的研究開發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 苯并咪唑類

苯并咪唑類藥物屬于廣譜、高效、低毒的抗蠕蟲藥物，其通過與微管蛋白不可逆的結(jié)合導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能消失，最終導(dǎo)致寄生蟲的死亡。自1961年推出噻苯達(dá)唑以來，該類藥物在藥效和抗蟲譜方面得到了不斷的發(fā)展，相繼合成了許多同類物。主要包括噻苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑（又叫丙硫咪唑）、芬苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、非班太爾等。

1.1 阿苯達(dá)唑

最早應(yīng)用于臨床的該類藥物為1967年上市的阿苯達(dá)唑，其在苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的2-位和5-位上進(jìn)行修飾，為含有硫氨基甲酸酯的衍生物。其在體內(nèi)代謝為亞砜類或砜類后，抑制寄生蟲對葡萄糖的吸收，導(dǎo)致蟲體糖原耗竭，或抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙ATP的產(chǎn)生，使寄生蟲無法存活和繁殖。對蛔蟲、絳蟲、鞭蟲、鉤蟲和線蟲具有較好的驅(qū)殺作用，且對蟲卵發(fā)育具有顯著抑制作用。研究表明阿苯達(dá)唑?qū)θ^口線蟲幼蟲的發(fā)育有顯著的抑制作用。目前，我國已批準(zhǔn)用于犬體內(nèi)寄生蟲驅(qū)殺的制劑有阿苯達(dá)唑粉（2.5%、10%）、阿苯達(dá)唑顆粒（10%）、阿苯達(dá)唑片（25mg～0.5g 共6種規(guī)格）及阿苯達(dá)唑混懸液（100mL：10g），主要用于犬線蟲病、絳蟲病和吸蟲病的防治。

1.2 芬苯達(dá)唑

與阿苯達(dá)唑化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，為含硫氨基甲酸酯的衍生物。芬苯達(dá)唑具有廣譜驅(qū)蟲作用，驅(qū)蟲譜包括線蟲、絳蟲和吸蟲，對血吸蟲無效。芬苯達(dá)唑的作用機(jī)理主要是通過與敏感蟲體的微管蛋白結(jié)合，阻止其與α-微管蛋白進(jìn)行多聚化組裝成微管，進(jìn)而影響蟲體細(xì)胞的有絲分裂、蛋白裝配及能量代謝等細(xì)胞繁殖過程。隨后奧苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、環(huán)苯達(dá)唑等類似物相繼問世。目前，我國已批準(zhǔn)用于犬體內(nèi)寄生蟲驅(qū)殺的制劑有芬苯達(dá)唑粉（5%）、芬苯達(dá)唑顆粒（3%）、芬苯達(dá)唑片（25mg、50mg、0.1g）。

1.3 奧芬達(dá)唑

奧芬達(dá)唑?yàn)榉冶竭_(dá)唑的衍生物，于20世紀(jì)70年代研制成功。其驅(qū)蟲機(jī)理同芬苯達(dá)唑，與其他大多數(shù)苯并咪唑類藥物不同，奧芬達(dá)唑較易從胃腸道吸收。吸收后的奧芬達(dá)唑被代謝成芬苯達(dá)唑砜，仍具有抗蟲活性。在國內(nèi)于1993年被農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)上市，目前上市產(chǎn)品中可用于犬的制劑有奧芬達(dá)唑顆粒（10%）和奧芬達(dá)唑片（50mg，0.1g），用于犬的線蟲病和絳蟲病防治。

1.4 非班太爾

非班太爾又名苯硫胍，最早由德國拜耳公司研制成功，為芬苯達(dá)唑的前體藥物，即在胃腸道內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉冶竭_(dá)唑或奧芬達(dá)唑而發(fā)揮有效的驅(qū)蟲效應(yīng)?？捎米鞲鞣N動物的驅(qū)線蟲藥。非班太爾多以復(fù)方制劑上市，如用于犬、貓的產(chǎn)品多與吡喹酮、噻嘧啶配合，以擴(kuò)大驅(qū)蟲范圍。目前國內(nèi)僅批準(zhǔn)了KVP Kiel有限責(zé)任公司和夏奈爾制藥有限公司進(jìn)口獸藥注冊的復(fù)方非班太爾片，為非班太爾、吡喹酮和雙羥萘酸噻嘧啶的復(fù)方片劑。

2 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類藥物對體內(nèi)外寄生蟲同時具有很高的驅(qū)殺作用，是使用最廣的一類廣譜抗寄生蟲藥。由兩大類組成，即阿維菌素類和美貝霉素類，二者的共同點(diǎn)是具有十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。阿維菌素類主要包括天然產(chǎn)物阿維菌素、伊維菌素、色拉菌素和賽拉菌素。美貝霉素類主要包括莫西菌素和美貝霉素肟等。

2.1 伊維菌素

伊維菌素是第一個獸用阿維菌素類抗生素，于1981年上市。伊維菌素對動物體內(nèi)的線蟲具有良好的驅(qū)殺作用，其作用機(jī)理在于增加蟲體的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的釋放，以及影響谷氨酸門控通道，從而阻斷神經(jīng)信號的傳遞，最終神經(jīng)麻痹，而導(dǎo)致蟲體死亡。目前寵物臨床上主要有：（1）默沙東等公司進(jìn)口獸藥注冊的伊維菌素、雙羥萘酸噻嘧啶咀嚼片（商品名：犬心保），用于預(yù)防犬心絲蟲病和防治犬蛔蟲病及鉤蟲病；（2）由中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院、佛山市南海東方澳龍制藥有限公司等研制開發(fā)的五類新獸藥——伊維菌素咀嚼片，用于防治犬線蟲病、螨病和寄生性昆蟲病。

2.2 賽拉菌素

賽拉菌素為廣譜阿維菌素類抗生素，最早是由輝瑞公司研發(fā)用于抗動物體內(nèi)外寄生蟲。作用機(jī)制是通過干擾蟲體谷氨酸控制的氯離子通道是蟲體發(fā)生神經(jīng)麻痹，從而達(dá)到驅(qū)蟲目的。對體內(nèi)線蟲具有較好的驅(qū)殺作用。賽拉菌素能夠有效預(yù)防犬貓的犬惡絲蟲感染，驅(qū)蟲試驗(yàn)結(jié)果表明，其對犬惡絲蟲的預(yù)防率可達(dá)到100%。由于吸蟲和絳蟲不含有受谷氨酸控制的氯離子通道，所有賽拉菌素對其無效。有報道稱賽拉菌素可以用于對伊維菌素類藥物敏感的柯利犬，對孕期、泌乳期動物和幼齡動物也具有較高的安全性。2007年，我國農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)了美國輝瑞公司的賽拉菌素溶液（商品名：大寵愛）的變更進(jìn)口獸藥注冊，用于治療犬、貓的蛔蟲、鉤蟲、疥螨、蚤和虱的感染以及預(yù)防犬、貓心絲蟲病。2016年，由浙江海正藥業(yè)有限公司、東北農(nóng)業(yè)大學(xué)等單位研制開發(fā)的賽拉菌素滴劑獲農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)上市，用于治療犬體內(nèi)線蟲和體外疥螨、蚤、虱的感染。

2.3 莫西菌素

又名莫西克汀，屬于阿維菌素類藥物，是一種新型抗寄生蟲藥，是由鏈霉菌發(fā)酵的單一成分的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，于1967年由日本三共公司在發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行修飾和改造而成。具有長效、安全、廣譜的特性，其作用機(jī)制是通過引起谷氨酸門控氯離子通道的開放，使氯離子內(nèi)流增加，帶負(fù)電荷的氯離子引起神經(jīng)元休止點(diǎn)位超極化，使正常動作電位不能釋放，導(dǎo)致蟲體麻痹死亡。對犬惡絲蟲具有良好的驅(qū)殺效果。且該藥對伊維菌素敏感的動物的安全劑量范圍大，能相對減少藥物中毒的發(fā)生。目前，國內(nèi)寵物臨床上應(yīng)用的制劑有KVP Kiel有限責(zé)任公司進(jìn)口注冊的吡蟲啉莫昔克丁滴劑，用于預(yù)防和治療犬、貓的體內(nèi)、外寄生蟲感染。

2.4 米爾貝肟

米爾貝肟是米爾貝霉素的衍生物，由日本株式會社于1967年發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過改良于1986年以商品名米爾貝霉素A在日本上市，美國于20世紀(jì)90年代上市，諾華公司的產(chǎn)品于1997年在我國臺灣地區(qū)上市。對心絲蟲、鉤蟲、蛔蟲等體內(nèi)寄生蟲具有較好的治療效果。其作用機(jī)理是通過作用于谷氨酸門控氯離子通道，使蟲體麻痹死亡，對哺乳動物具有較高的安全性。目前寵物臨床上主要劑型為片劑，有米爾貝肟片、米爾貝肟-吡喹酮的復(fù)方片劑，對心絲蟲、線蟲、絳蟲、吸蟲及螨蟲等具有較好的預(yù)防效果。

3 吡喹酮

吡喹酮為吡嗪并異喹啉化合物，1975年由Seubere首次合成，繼而由德國拜耳、默克公司成功開發(fā)上市。其通過調(diào)節(jié)蟲體漿膜鈣離子通道，引起蟲體肌肉麻痹，從而排出體外。吡喹酮為目前治療血吸蟲的首選藥物。用于犬貓，吡喹酮對泡狀帶絳蟲、犬復(fù)孔絳蟲、多頭絳蟲和細(xì)粒棘球絳蟲的各階段蟲體，均具有較好的效果。目前，國內(nèi)已批準(zhǔn)用于犬貓的單方制劑有吡喹酮粉、吡喹酮片、吡喹酮硅膠棒，復(fù)方制劑有吡喹酮與非班太爾、雙羥萘酸噻嘧啶片劑，主要用于驅(qū)除體內(nèi)的蛔蟲、絳蟲、鉤蟲等寄生蟲。

4 nACH受體激動劑

該類藥物包括左旋咪唑、四氫蝶啶類（噻嘧啶、甲噻嘧啶）和其他結(jié)構(gòu)類似的藥物。具有抗線蟲作用。主要通過與興奮性受體結(jié)合導(dǎo)致線蟲肌細(xì)胞的去極化和強(qiáng)直性麻痹，從而排出蟲體。

4.1 左旋咪唑

左旋咪唑?yàn)槿斯ず铣傻倪溥虿⑧邕蝾愹?qū)蟲藥，通過抑制蟲體肌肉延胡索酸還原酶的活性，影響蟲體代謝，導(dǎo)致蟲體肌肉麻痹，對蛔蟲和鉤蟲具有較好的驅(qū)殺作用，驅(qū)蟲率超過95%。此外，對犬的心絲蟲微絲蚴和貓的肺線蟲也有療效。獸醫(yī)臨床應(yīng)用較為廣泛，國內(nèi)批準(zhǔn)了鹽酸左旋咪唑粉劑、片劑和注射液，用于治療犬貓胃腸道線蟲、肺絲蟲病。左旋咪唑與氯硝柳胺的復(fù)方片劑，用于驅(qū)殺犬體內(nèi)的絳蟲和蛔蟲。

4.2 噻嘧啶

噻嘧啶是第一個四氫嘧啶類化合物，于1966年上市，目前已廣泛應(yīng)用于綿羊、牛、豬、馬、犬和貓。一般以檸檬酸鹽、酒石酸鹽或雙羥萘酸鹽的形式應(yīng)用于臨床。藥理作用同左旋咪唑，生物學(xué)特性與乙酰膽堿相同，通過煙堿樣作用產(chǎn)生效應(yīng)，使蟲體麻痹。噻嘧啶對犬貓蛔蟲、犬鉤蟲和胃蠕蟲均有效，安全性高，可用于幼貓。此外，噻嘧啶在胃腸道吸收較差，與食物同時內(nèi)服能夠延緩藥物通過消化道的時間，延長藥物與寄生蟲的接觸時間，提高藥效。臨床上常用的有雙羥萘酸噻嘧啶片和雙羥萘酸嘧啶與伊維菌素的復(fù)方片劑。學(xué)者報道伊維菌素、雙羥萘酸噻嘧啶咀嚼片以相當(dāng)于6μg/kg伊維菌素、5mg/kg噻嘧啶的劑量對犬單獨(dú)或混合自然感染的犬弓首蛔蟲、獅弓蛔蟲、鉤蟲具有迅速而完全的驅(qū)除效果，給藥后第5天蟲卵減少率即可達(dá)97.4%以上，給藥后第10天蟲卵減少率達(dá)100%，蟲卵轉(zhuǎn)陰率均達(dá)100%，對3種消化道蠕蟲的驅(qū)蟲效果優(yōu)于對照藥物拜寵清。

5 氯硝柳胺

氯硝柳胺為水楊酰胺類衍生物，其抗蟲機(jī)制為抑制蟲體細(xì)胞內(nèi)線粒體氧化磷酸化過程，能量物質(zhì)ATP生成減少，使絳蟲的頭節(jié)和鄰近節(jié)片變質(zhì)，蟲體從腸壁脫落隨糞便排出體外。對犬、貓的犬復(fù)孔絳蟲、豆?fàn)顜Ы{蟲、泡狀帶絳蟲和帶 狀帶絳蟲有效，對犬細(xì)粒棘球絳蟲作用差。還具有殺滅丁螺及血吸蟲尾蚴、毛蚴的作用。目前寵物臨床上應(yīng)用的制劑有氯硝柳胺片以及氯硝柳胺、左旋咪唑復(fù)方片劑，用于犬貓的絳蟲和蛔蟲病。

我國寵物藥品研究相對于國際市場起步較晚，目前國內(nèi)寵物臨床驅(qū)蟲藥仍以進(jìn)口產(chǎn)品為主。隨著國內(nèi)獸藥企業(yè)科研實(shí)力的增強(qiáng)以及寵物業(yè)的發(fā)展壯大，國內(nèi)寵物藥品的創(chuàng)新開發(fā)逐漸增多，近幾年國產(chǎn)寵物新獸藥也不斷增多，但大多數(shù)為仿制藥物，自主研發(fā)的很少。開發(fā)新的寵物專用藥和新劑型能夠提高我國寵物藥的品質(zhì)和技術(shù)水平。隨著國產(chǎn)寵物藥物品質(zhì)的提高以及療效的增強(qiáng)，相信今后幾年將與進(jìn)口產(chǎn)品形成強(qiáng)有力的競爭。