孫 莉(綜述)，(審校)

(1.南昌大學研究生院醫(yī)學部2017級，南昌 330006； 2.上海市第一人民醫(yī)院寶山分院放射科，上海 200940)

磁共振擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是由JENSEN等[1]在2005年提出，是一種反映組織內(nèi)非高斯分布的水分子擴散成像的實用型新技術(shù)。它是在擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的基礎(chǔ)上聯(lián)合四階三維峰態(tài)張量，可更加準確地定量分析組織水分子非正態(tài)擴散特性，能夠敏感地反映組織微觀結(jié)構(gòu)的復雜程度，也可以反映疾病相應(yīng)的病理生理改變[2]。本文就DKI的原理及其在臨床常見疾病中的應(yīng)用予以綜述。

1 DKI的基本原理

擴散是人體組織中重要的生理活動，水分子在均質(zhì)液體中的不規(guī)則隨機分布即布朗運動，且一定時間內(nèi)水分子的擴散運動呈正態(tài)分布。磁共振擴散成像的物理基礎(chǔ)是水分子自由擴散運動，擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)以及DTI技術(shù)理論以人體組織內(nèi)水分子擴散呈非受限且自由的形式為前提，而在活體生物組織內(nèi)，水分子的擴散運動受到多種因素的影響，例如細胞膜、細胞器、細胞間隔結(jié)構(gòu)以及水分子理化性質(zhì)的差異，特別是在正常組織發(fā)生病變后，組織不均質(zhì)度增加和微結(jié)構(gòu)改變均可導致水分子擴散位移偏離高斯分布[3]。

DKI采用非線性位移分布的數(shù)學表達式對水分子擴散受限的過程進行更敏感的描述，引入無量綱統(tǒng)計學參數(shù)峰度(kurtosis)來量化理想均質(zhì)中水分子擴散與生物組織內(nèi)真實水分子擴散位移間的偏差，以反映水分子擴散受限的程度和組織異質(zhì)性。DTI是擴散磁共振成像中的典型應(yīng)用，通過測定水分子擴散行為無創(chuàng)評估腦白質(zhì)纖維及纖維束，主要應(yīng)用3個本征向量來表示單個體素內(nèi)主要纖維束走行方向、纖維束的成角走行方向和次要纖維束的交叉走行方向，但對纖維彎曲及交叉等復雜結(jié)構(gòu)難以顯示。DKI在成像公式中加上四階張量修正項以彌補二階張量的不足，從而更好地顯示多纖維的復雜走向。

DKI采集過程中，高b值的應(yīng)用使得組織不均質(zhì)性對擴散的影響更加顯著[4]。b值的設(shè)定大于傳統(tǒng)DWI，但b值過大時組織信號衰減明顯，TE延長，使得圖像信噪比明顯下降，b值的選擇應(yīng)根據(jù)臨床情況而定，如正常腦組織中的擴散數(shù)據(jù)b值應(yīng)小于3500 s·mm-2[5]。采集過程中選擇多b值時，一般采用6個等距b值(b值為0、500、1000、1500、2000和2500 s·mm-2)的脈沖序列，但由于掃描時間過長不利于臨床應(yīng)用[1]。JENSEN等[6]指出DKI采集過程中至少需要3個不同b值和15個不同擴散方向；BRIAN等[7]隨后提出快速DKI方法，在對離體大鼠腦和人體腦組織采集數(shù)據(jù)過程中采用3個非等距b值(b值為0、1000、2500 s·mm-2)，在保證參數(shù)穩(wěn)定性和準確性的基礎(chǔ)上顯著縮短了采集時間。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，在大鼠大腦中動脈閉塞模型(MCAO)中快速DKI技術(shù)與常規(guī)DKI相比，同樣可以提供可靠的平均峰度(mean kurtosis，MK)及平均彌散系數(shù)(mean diffusion，MD)，快速DKI顯示下的急性腦梗灶較傳統(tǒng)DKI敏感性更高，為快速DKI技術(shù)的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)?？焖貲KI技術(shù)無輻射、時間短及敏感性高的特性為其在急性腦梗死中的應(yīng)用提供廣闊的研究空間，但在臨床研究中的參數(shù)及擴散梯度方向的最優(yōu)化選擇還有待進一步探索。

DKI掃描不僅可得到包括MK、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radical kurtosis，RK)，同時可得到DTI的參數(shù)，包括MD、各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、軸向擴散張量(axial diffusion，AD)、垂直擴散張量(radical diffusion，RD)。

2 DKI主要參數(shù)

2.1 MK

MK作為不同擴散敏感梯度方向上的表觀峰度系數(shù)的平均值，被認為是DKI中最具代表性和廣泛使用的參數(shù)，其大小反映組織微結(jié)構(gòu)的復雜程度。感興趣區(qū)內(nèi)組織結(jié)構(gòu)越復雜MK值越高，比如當腫瘤細胞核多形性明顯或因腦供血不足導致腦細胞毒性水腫，抑或是膿腫發(fā)生時細胞中積聚的細菌、炎性細胞、黏蛋白形成的黏稠液體，此時MK均顯著增大，因其結(jié)構(gòu)復雜度未能達到正常腦白質(zhì)纖維水平，故仍小于正常腦白質(zhì)MK值[9]。

2.2 AK

AK是指峰度在擴散本征矢量中最大的擴散本征值，主要反映沿著軸突方向的峰度信息，某種程度上類似于DTI中的分數(shù)各向異性分數(shù)FA，提供補充FA的信息參數(shù)，尤其在纖維交叉處的優(yōu)勢更為明顯。本征向量和本征值是用于描述單個體素中纖維束主要走形方向和相應(yīng)方向上的幅度。AK值趨近于零意為接近各向同性，AK值越大表示組織結(jié)構(gòu)緊密。因軸突方向上水分子擴散運動相對自由，符合高斯分布模式程度高，所以在腦白質(zhì)中AK值較低[10]。

2.3 RK

RK是指所有垂直于本征值最大的本征矢量方向的平均峰度值[11]。腦白質(zhì)纖維中，由于髓鞘的存在，水分子垂直于白質(zhì)纖維方向上擴散受限，呈現(xiàn)出異質(zhì)性非高斯分布，RK值也較高[10]。

3 DKI的臨床應(yīng)用

DKI經(jīng)過十余年的快速發(fā)展，已應(yīng)用于多種臨床疾病的診斷。其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究最為廣泛，如正常腦組織、腦缺血和腦梗死、腦腫瘤等；其次為乳腺腫瘤、前列腺癌，肝臟疾病、直腸疾病等取得初步研究結(jié)果。

3.1 正常成人腦組織

健康成年人腦組織的微觀結(jié)構(gòu)隨年齡增長其復雜性逐漸提高，MK和MD的聯(lián)合檢測比單個參數(shù)能更詳細地評價正常人群腦灰白質(zhì)與年齡相關(guān)的腦微觀結(jié)構(gòu)改變[12]。DTI聯(lián)合DKI可詳細描述大腦結(jié)構(gòu)信息，有助于構(gòu)建以白質(zhì)纖維束為連接通路的大腦解剖網(wǎng)絡(luò)，對研究腦白質(zhì)的發(fā)育規(guī)律有較大幫助。

3.2 腦缺血和腦梗死

腦缺血發(fā)生后，腦組織能量代謝受破壞，細胞膜鈉-鉀泵衰竭，導致細胞內(nèi)外水分子擴散失衡，細胞內(nèi)微結(jié)構(gòu)破壞，細胞外間隙扭曲變形，水分子擴散受限。腦梗塞發(fā)生后，梗死區(qū)域的軸突損傷和細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞，DKI可測得參數(shù)值量化組織微結(jié)構(gòu)的改變[13]。為了減少出血風險和無效再通概率，利用DWI和其他臨床準則對核心梗死區(qū)進行分類，可獲得更好的治療效果。隨著更有效的血管內(nèi)治療方案在缺血性卒中晚期再通中的應(yīng)用，正確認識核心梗死區(qū)的范圍，評估治療效果和指導患者進行自我護理，變得愈加重要。DWI圖像上的病變區(qū)近似核心梗死的假設(shè)有所偏差，ADC信號異常區(qū)不僅包括核心梗死區(qū)，還包括潛在可修復的缺血半暗帶[14-15]。缺血性卒中的實驗表明，基于峰度的病灶區(qū)一般小于DWI上顯示的病灶區(qū);基于峰度的病灶區(qū)于再灌注早期無明顯效果，而峰度與彌散的不匹配區(qū)可于再通后發(fā)生逆轉(zhuǎn)[16-17]。

YIN等[18]發(fā)現(xiàn)，對于直徑>1 cm的急性缺血病灶，癥狀出現(xiàn)后24 h的DKI峰度圖中的病灶數(shù)量、大小與1個月后隨訪T2加權(quán)成像無明顯差異；而對于直徑<1 cm的小病灶，DKI的急性病灶數(shù)量多于DWI異常信號數(shù)量，提示峰度圖的病灶是較為嚴重的區(qū)域，DKI可更敏感地檢測腦梗的發(fā)生及發(fā)展過程，DKI補充DWI的急性卒中信息利于改善患者預后。

3.3 腦膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤正確的術(shù)前分級是決定是否需要手術(shù)及評估預后的關(guān)鍵，磁共振技術(shù)的發(fā)展對膠質(zhì)瘤分級有重要作用，DTI技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤的分期和分級中早有應(yīng)用。DTI重要參數(shù)FA值反映組織內(nèi)水分子擴散的各向異性程度，與纖維束的排列、方向及完整性相關(guān)，在圓柱狀對稱的各向異性的介質(zhì)中FA值接近于1，如錐體束中的FA值約為0.9，但是FA值受腫瘤細胞結(jié)構(gòu)、密度及血管生長等情況影響較大，故應(yīng)用FA值對膠質(zhì)瘤的分級存在爭議[19-20]。基于非高斯模型的DKI技術(shù)為描述膠質(zhì)瘤的不均質(zhì)性提供了可行性，也解決了交叉神經(jīng)纖維束的問題。LI等[21]通過DKI和膠質(zhì)瘤組織病理學顯微結(jié)構(gòu)變化探討膠質(zhì)瘤進程，研究對象為37例腦膠質(zhì)瘤患者，受試者操作特征曲線(ROC)被用來評價參數(shù)在膠質(zhì)瘤分級中的靈敏度和特異性，標準化MK值是曲線下面積AUC最大值(0.889)，其次是標準化FA值(0.689)和MD值(0.639)，Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，標準化MK值與腫瘤中心的組織病理學改變(包括腫瘤細胞密度：r=0.596,P=0.006;總血管面積TVA：r=0.764,P<0.001；細胞增殖抗原標記物Ki-67：r=0.766，P<0.001)有顯著一致性，提示MK值可用于評價膠質(zhì)瘤分級。JIANG等[22]對74例經(jīng)組織病理學確診的膠質(zhì)瘤患者進行DKI和DWI掃描,獲得峰度和常規(guī)擴散加權(quán)參數(shù)并對等級和Ki67表達進行評估，采用半自動方法精確測量膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示相比擴散加權(quán)參數(shù)，峰度參數(shù)對區(qū)別腫瘤等級及預測Ki-67表達顯示出明顯優(yōu)勢和潛力，并揭示了DKI評估神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞增殖的能力。根據(jù)WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類回顧性研究發(fā)現(xiàn),峰度成像相對于傳統(tǒng)的磁共振擴散成像技術(shù)，其敏感性和特異性更佳，其中參數(shù)MK在高、低級別膠質(zhì)瘤的診斷分級過程中診斷價值顯著[23]。

3.4 乳腺癌

NOGUEIRA等[24]發(fā)現(xiàn)浸潤性導管癌的參數(shù)ADC、MD、MK和纖維腺瘤之間存在差異，纖維腺瘤和纖維囊性改變僅在MK有差異(P=0.016)。DKI技術(shù)對乳腺癌的良惡性的診斷比DWI單指數(shù)模型具有更高的特異。SUN等[25]回顧性分析97例患者的DKI參數(shù)及常規(guī)擴散加權(quán)成像數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)惡性病變的峰度系數(shù)明顯高于良性病變，惡性病變的擴散系數(shù)和表觀彌散系數(shù)顯著低于良性病變。峰度系數(shù)和ADC有相同的靈敏度，但對于病變良惡性特異性，峰度和擴散系數(shù)比ADC有顯著提高。HUANG等[26]為進一步探索DKI在乳腺疾病的診斷效能,對71例良惡性乳腺病患者進行DWI、動態(tài)增強磁共振(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)、磁共振波譜成像(MR spectroscopy,MRS)掃描，得到得各自參數(shù)進行統(tǒng)計學對比發(fā)現(xiàn)，MK區(qū)分良惡性的曲線下面積比ADC、DCE、總膽堿峰(tCho)都高，此外MK在檢測乳腺癌的淋巴結(jié)、組織學分級和Ki67表達方面表現(xiàn)出較高的AUC，預示著MK作為預測腫瘤侵襲性有潛在價值。

3.5 前列腺癌

僅依靠MR常規(guī)序列對于區(qū)分前列腺癌和正常前列腺組織及良性前列腺增生不如DKI技術(shù)。ROSENKRANTZ等[27]對47例前列腺癌患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示與ADC和D值相比，K值對區(qū)分外周帶前列腺癌和正常外周帶組織有著更高的敏感性，病灶處K值明顯大于外周正常前列腺組織。Gleason評分是預測前列腺癌生物侵襲性和預后的指標之一，ROSENKRANTZ等[27]還發(fā)現(xiàn)，Gleason評分高的外周帶前列腺癌患者其K值明顯高于Gleason評分低的患者，ADC和D值在區(qū)分高低級別前列腺癌的敏感度不及K值。SUO等[28]報道Gleason評分6分、7分及≥8分的腫瘤組織中K值顯著不同，K值與Gleason評分成正相關(guān)(r=0.729，P<0.001)，DKI對鑒別前列腺癌和正常前列腺組織及良性前列腺增生具有優(yōu)勢，并對評估前列腺癌的侵襲性是可行的并有一定參考價值，未來有助于評估病灶處的組織病理學，對于患者病灶更加全面的評估有利于其個性化治療。

3.6 肝臟疾病

肝纖維化是一個動態(tài)發(fā)展過程，在發(fā)展為肝硬化之前及早發(fā)現(xiàn)并治療使患者獲益良多。ANDERSON等[29]對離體纖維化小鼠肝臟用拉伸指數(shù)和擴散峰度模型觀察病灶區(qū)的信號變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝纖維化的病理學評估與拉伸指數(shù)及擴散峰度模型之間存在強相關(guān)性，經(jīng)過赤池信息量準則(akaike information criterion,AIC)分析后發(fā)現(xiàn)擴散峰度模型比單指數(shù)模型和拉伸指數(shù)模型更能改善b值擴散數(shù)據(jù)的擬合。離體動物模型掃描中沒有呼吸運動偽影及肝臟周圍心臟搏動的影響，但可能與活體動物真實參數(shù)有差異，針對這一點SHENG等[30]在對照組和纖維化組的30只大鼠中進行活體采集參數(shù)，結(jié)果顯示纖維化的程度與α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)顯著相關(guān)(P<0.000 1)，纖維化程度與MD和ADC之間存在強烈的逆相關(guān)(r=-0.840和r=-0.760)，而MK中僅存在弱相關(guān)(r=0.405)。HU等[31]也得出類似結(jié)論，認為SEM和DKI可以提供更準確的彌散信息，而非高斯彌散分析可以作為評估肝纖維化的補充工具。BUDJAN等[32]對肝臟68處局限性病灶分析后得到ADC和峰度校正彌散D值，可以區(qū)分良惡性病變。結(jié)論用標準b值計算腹腔DKI是可行的，可以定量區(qū)分肝臟良惡性病變。

3.7 直腸癌

DKI技術(shù)在評估治療前直腸癌分級和治療后病灶反應(yīng)取得了初步成果。ZHU等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在直腸癌低分化組(poorly differentiated clusters,PDCs)和世界衛(wèi)生組織分級組中，高級別直腸腺癌MK值都高于低級別直腸腺癌。與DKI中的MD值和DWI中的ADC值相比，MK對在區(qū)分高低級直腸腺癌和與組織學分級相關(guān)性有著更高的診斷價值。YU等[34]用DKI技術(shù)對直腸腺癌患者采集參數(shù)，然后全結(jié)腸切除術(shù)收集淋巴結(jié)進行組織學對比分析，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的中位數(shù)Dapp和ADC值顯著高于良性淋巴結(jié)，而轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的中位數(shù)Kapp低于正常淋巴結(jié)。DKI技術(shù)可以幫助區(qū)分早期直腸癌的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和良性淋巴結(jié)。YU等[35]證明了DKI技術(shù)在評估局部晚期直腸癌LARC患者對新輔助放化療治療反應(yīng)的可行性。隨后HU等[36]研究發(fā)現(xiàn)，DKI技術(shù)在評估局部進展期直腸癌(LARC)患者新輔助化療CRT后的病理上的完全緩解(pCR)和非完全緩解患者時，表現(xiàn)出比傳統(tǒng)DWI更高的特異性，但CRT前的ADC和MD不可靠。DKI技術(shù)為腫瘤分期和個性化治療提供非侵入性的參考診斷信息。

4 總結(jié)及展望

DKI技術(shù)是一種以非高斯分布模型為基礎(chǔ)的MR新技術(shù)，可更加準確描述組織微觀結(jié)構(gòu)，真實反映病灶處的病理改變。目前，雖然DKI技術(shù)尚未全面常規(guī)使用，但其對全身常見疾病良惡性的評價及鑒別診斷和對病灶處非侵入性病理評估都表現(xiàn)良好的臨床應(yīng)用價值，如在腦組織微觀各向異性信息顯示出獨特的優(yōu)勢及一些常見疾病良惡性的鑒別診斷價值。DKI同時也面臨著一些問題，掃描部位超高b值得實現(xiàn)需要較長掃描時間，不同b值、激勵次數(shù)及擴散梯度方向的最優(yōu)化選擇，參數(shù)的生理意義及其之間的內(nèi)部聯(lián)系都需要更多臨床病例深入的研究。DKI生成的參數(shù)圖像后處理過程需要專用軟件，這給DKI技術(shù)的推廣帶來了不便，相信隨著DKI技術(shù)及磁共振新算法的發(fā)展，DKI具有廣闊的應(yīng)用前景。