王開霞，鄭 超，朱曉駿，孔曉妮，孫學(xué)華

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海市中醫(yī)臨床重點實驗室)(上海 201203)

膽汁淤積可發(fā)生于多種疾病，如病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化等，加重肝損傷以及機體的損傷[1]。膽汁淤積在臨床上主要表現(xiàn)為黃疸長期不消退，伴皮膚瘙癢、小便黃、大便色淺或灰白等。茵陳五苓散主要由茯苓、豬苓、澤瀉、肉桂、白術(shù)組成，具有溫陽化氣，利濕行水之功能，主治濕熱黃疸，小便不利者。膽汁淤積當屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸”、“積聚”等范疇。常見病因有外感濕熱疫毒和內(nèi)傷飲食勞倦等，病理因素包括濕邪、熱邪、寒邪、疫毒、氣滯、瘀血6種，但以濕邪為主，黃疸形成的病機關(guān)鍵是濕邪為患?！毒霸廊珪S疸》篇提出了“膽黃”的病名，認為“膽傷則膽氣敗，而膽液泄，故為此證”。《金匱要略·黃疸病脈證并治》篇指出：“黃家所得，從濕得之?！睗裥佰諟⑽?，阻遏肝膽，氣機不暢，疏泄不利，膽汁泛溢，是黃疸形成的主要病機。茵陳五苓散方以君藥茵陳清利濕熱，配以白術(shù)健脾燥濕，澤瀉、茯苓、豬苓利水滲濕，桂枝辛溫通陽、化氣行水。諸藥合用，共奏清熱利濕、健脾化濁之效。本文主要通過動物實驗研究與臨床研究，論述目前茵陳五苓散治療膽汁淤積的研究進展。

1 茵陳五苓散治療膽汁淤積動物實驗研究進展

現(xiàn)代研究顯示，茵陳五苓散的化學(xué)成分主要是香豆素類、多糖類、萜類及揮發(fā)油等。具有抗脂質(zhì)過氧化以及保肝退黃的作用，同時對化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的肝損傷具有一定的保護作用，可促進肝再生，調(diào)節(jié)免疫[2]。蔡小蓉[3]、朱平生[4]等采用α-萘異硫氰酸酯(ANIT)誘導(dǎo)大鼠肝內(nèi)膽汁淤積，給予茵陳五苓散治療后，結(jié)果與模型組比較示血清白蛋白(Alb)、血清總蛋白(TP)含量明顯增加，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清堿性磷酸酶(ALP)、血清 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)活性，血清總膽紅素(Tbil)含量明顯降低；蔡小蓉[3]研究結(jié)果還表明茵陳五苓散對 ANIT 所致的黃疸型肝損傷的干預(yù)作用的機制可能與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、三羧酸循環(huán)和氨基酸代謝途徑有關(guān)。朱平生等[5]研究表明茵陳五苓散亦可改善膽道結(jié)扎(BDL)誘發(fā)的肝外膽汁淤積大鼠模型的病理組織學(xué)改變。

周煥等[6]選用50只Wistar大鼠，灌胃白酒9周，誘導(dǎo)大鼠酒精性肝損傷，并預(yù)防性給予茵陳五苓散治療，結(jié)果示治療組ALT、AST均明顯低于模型組，表明茵陳五苓散對于酒精性肝損傷有一定的保護作用。何棟[7]給予SD大鼠高脂飼料喂養(yǎng)，24周誘導(dǎo)非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型，治療組灌胃茵陳五苓散，結(jié)果示血清總膽固醇(TC) 、甘油三酯( TG) 、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 含量，以及脂肪因子(Chemerin)的蛋白表達均降低，研究表明茵陳五苓散可通過下調(diào)Chemerin的表達干預(yù)大鼠NAFLD的形成。楊建橋等[8]研究發(fā)現(xiàn)茵陳五苓散可降低肝纖維化小鼠肝脾指數(shù)、ALT、AST、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C)的含量，表明茵陳五苓散對小鼠肝纖維化具有一定的保護作用。

2 茵陳五苓散治療膽汁淤積臨床研究進展

膽汁淤積在臨床上常表現(xiàn)為黃疸、瘙癢、尿色深、糞色變淺和黃斑瘤等，當歸屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸”范疇，系濕熱交蒸，膽汁外溢于肌膚而發(fā)為此病。濕困脾土，脾胃的運化功能減退，故出現(xiàn)厭油膩、惡心、欲嘔等癥狀。茵陳五苓散中，茵陳、白術(shù)、澤瀉、茯苓、豬苓諸藥合用，具有清熱解毒利濕、健脾和胃化濁之功效?！稄埵厢t(yī)通》曰：“諸黃雖多濕熱，然經(jīng)脈久病，不無瘀血阻滯也”；膽汁淤積性黃疸病機特點為痰濕瘀結(jié)，肝膽脈絡(luò)阻滯，治療上以利濕化濁、涼血活血為主。田莉婷[9]研究表明在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予淤膽性肝炎患者茵陳五苓散合桃紅四物湯，患者黃疸消退時間，肝功能改善情況顯著優(yōu)于單一療法。劉利軍[10]、王美桃[11]、黃運通[12]等研究結(jié)果均表明茵陳五苓散聯(lián)合柴胡疏肝散可改善黃疸型肝炎患者的臨床癥狀以及提高臨床總有效率。茵陳五苓散具有清熱解毒利濕、健脾和胃化濁之功效，臨床上多用于治療濕熱型的膽汁淤積癥狀，包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、肝硬化腹水等。

2.1 非酒精性脂肪肝的治療 中醫(yī)認為非酒精性脂肪肝(NAFLD)多與痰、瘀有關(guān)。肥人常嗜食肥甘厚味，故體質(zhì)多痰濕，脾胃所傷，脾失健運，體內(nèi)津液失于正常輸布，聚濕化痰，郁結(jié)肝膽多發(fā)此病。現(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)能改善肝細胞壞死，促進肝細胞的再生；澤瀉擴血管作用顯著；茵陳可減輕肝脂肪變性壞死，并促進膽汁的分泌。

劉曉琳[13]給予50例NAFLD患者口服茵陳五苓散治療，對照組口服脂必妥治療48例。結(jié)果示治療組總有效率為90%，對照組總有效率為66.9%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，該研究表明茵陳五苓散具有解毒利濕護肝的功效。陽航[14]將100 例NAFLD患者隨機分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組給予口服茵陳五苓散治療，對照組給予口服脂必妥治療，治療2個月后見觀察組治療總有效率明顯高于對照組(88.0%與56.0%)；觀察組治療后的GGT、ALP、AST、ALT等肝功能各項指標均明顯低于對照組。劉慕[15]將80例 NAFLD 患者隨機分為治療組與對照組各40例，兩組均給予常規(guī)運動、飲食指導(dǎo)及西藥降脂治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予口服茵陳五苓散治療，治療8周后，結(jié)果示兩組中醫(yī)癥候積分、肝功能及血脂指標均較治療前明顯改善(P<0.05)，且治療組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)

2.2 酒精性肝病的治療 酒精性肝病是由于飲酒過量導(dǎo)致的肝臟損傷，比如，肝脂肪變、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化。在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，酒精性肝病主要歸屬于“傷酒”、“酒癖”等病癥中，酒為濕邪，飲之過量，傷及脾胃，濕熱蘊積，薰蒸肝膽。臨床上，酒精性肝損傷的患者主要表現(xiàn)為黃疸、乏力、惡心、納呆等濕熱困脾之癥狀。茵陳五苓散中的茯苓可祛濕，白術(shù)能健脾，茵陳能解熱，桂枝可通陽，豬苓可平肝。諸藥合用，可促進患者鞏膜黃染消退，并有利于患者肝臟功能逐漸恢復(fù)正常?，F(xiàn)代藥理研究表明，茵陳能明顯減輕肝細胞腫脹、氣球樣變、脂肪變性與壞死；白術(shù)可促進肝細胞再生，減少肝細胞壞死；澤瀉具有明顯的擴血管作用；豬苓的提取物豬苓多糖具有利尿作用，且對小鼠的免疫功能有增強作用。

吳景波[16]將44例酒精性肝病患者隨機分為觀察組和對照組，對照組患者予護肝片治療，觀察組予茵陳五苓散加減治療，結(jié)果示觀察組治療總有效率明顯高于對照組(95. 5%與72.8%)(P<0.05)；觀察組患者的中醫(yī)證候療效總有效率也高于對照組(95.5%與63.6%)，(P<0.01)。韓方方[17]臨床研究結(jié)果示茵陳五苓散加減治療濕熱蘊脾型酒精性肝病患者，中醫(yī)癥狀的改善率明顯高于常規(guī)治療的對照組(P<0.05)；治療組總有效率為95.0%，而對照組為80.0%(P<0.05)。

2.3 病毒性肝炎的治療 中醫(yī)學(xué)多根據(jù)病毒性肝炎的臨床特征將其歸屬于“脅痛”、“積聚”等范疇，認為疫毒濕熱侵襲機體是其最常見的病因。黃國棟[18]采用茵陳五苓散方聯(lián)合西醫(yī)保肝療法治療慢性乙型肝炎(CHB)患者50例，對照組為單獨采用西醫(yī)保肝療法治療的CHB患者，結(jié)果示聯(lián)合治療組在改善臨床癥狀方面明顯優(yōu)于單獨治療組。在聯(lián)合治療組中，肝功能指標(AST、ALT、ALB、PT、TBIL)明顯低于單獨治療組。高乾峰[19]納入158 例CHB患者，并隨機分為對照組與觀察組，對照組給予阿德福韋酯治療，觀察組給予阿德福韋酯聯(lián)合茵陳五苓散加減治療，治療48周后，結(jié)果示觀察組AST、ALT、TBil、外周血HBV特異性CTL表面PD-1表達水平均顯著低于對照組(P<0.05)，HBV-DNA 和 HBe Ag 轉(zhuǎn)陰率、HBe Ag 血清轉(zhuǎn)換率均高于西醫(yī)組(P<0.05)。研究表明茵陳五苓散加減聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎具有協(xié)同作用，可提高機體抗病毒免疫功能，抑制病毒復(fù)制，改善肝功能。在另一項臨床研究中，王繼平[20]納入70例急性戊型肝炎患者，并隨機分為觀察組(n=35)與對照組(n=35)，對照組采用常規(guī)護肝藥物治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予茵陳五苓散加減治療，治療兩周后，結(jié)果示觀察組臨床總有效率為91.43%，明顯優(yōu)于對照組的68.57% (P<0.05)。

2.4 肝硬化腹水的治療 長期持續(xù)的膽汁淤積可造成肝硬化，嚴重情況下可出現(xiàn)肝硬化腹水，肝硬化腹水是肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)，中醫(yī)學(xué)歸屬“鼓脹”范疇，認為多因肝氣郁結(jié)，失于疏泄，繼則氣滯血瘀，脈絡(luò)瘀阻，肝氣橫逆犯脾，脾失健運，水濕內(nèi)停，病久及腎，腎氣虧虛，氣化失職，水蓄不散，蓄于腹中而成鼓脹。茵陳五苓散可化氣利水，臨床常用于肝硬化腹水的治療。 宋德新[21]將42例肝硬變腹水患者隨機分為對照組與治療組，治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予茵陳五苓散，結(jié)果示治療組總有效率明顯高于對照組(83.3%與55.5%)，肝功能指標改善，肝硬化腹水緩解。張偉[22]納入60例肝硬化難治性腹水患者，并隨機分為對照組與觀察組，對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予丹參注射液，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予患者茵陳五苓散加減治療，結(jié)果示給予茵陳五苓散的患者治療總有效率優(yōu)于對照組(93.33%與70.00%)。朱昌周[23]將128例肝硬化腹水患者隨機分成治療組65例、對照組63例；對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療方法，治療組在對照組基礎(chǔ)上給予口服茵陳五苓散。治療兩個月結(jié)果示，治療組總有效率明顯高于對照組(90.77%與77.75%)(P<0.01)。研究表明茵陳五苓散具有明顯的利尿消除腹水、保肝降酶退黃、提高白蛋白和改善白球蛋白比例作用，是中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化腹水行之有效的方法。

3 討 論

膽汁淤積是由于各種原因引起的膽汁酸攝取、結(jié)合或排泄受損[24]。膽汁淤積可分為肝內(nèi)膽汁淤積與肝外膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積主要涉及膽小管和肝內(nèi)膽管。肝外膽汁淤積主要涉及肝外導(dǎo)管，肝總管及膽總管。膽汁淤積性肝病常見的原因有原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積、Alagille綜合征、膽道閉鎖、全腸外營養(yǎng)誘導(dǎo)的膽汁淤積、繼發(fā)于藥物性肝損傷的膽汁淤積、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎等[25]。肝內(nèi)膽汁淤積本身會引起肝細胞不同程度的損傷，使肝臟實質(zhì)出現(xiàn)纖維化或炎癥反應(yīng)，嚴重者導(dǎo)致肝硬化，最終還可能誘發(fā)肝癌。

膽汁淤積性肝炎歸屬于中醫(yī)學(xué)”黃疸”的范疇，多與感受外邪、飲食失常、飲酒過量、房勞過度等有關(guān)，病機主要包括濕熱發(fā)黃，寒濕發(fā)黃，瘀血發(fā)黃等方面，且濕熱發(fā)黃是病機之關(guān)鍵[26]。而長期持續(xù)的膽汁淤積可造成肝硬化，嚴重情況下可見肝硬化腹水，中醫(yī)學(xué)歸屬鼓脹范疇，茵陳五苓散可化氣利水，可有效治療肝硬化腹水。《傷寒論》對于黃疸的病機可概括為濕邪阻滯、瘀熱內(nèi)結(jié)、風邪外襲、脾胃虛寒等。李澤鵬等[27]將黃疸治法分為利小便、清熱利濕、溫化寒濕、發(fā)汗解表、活血化瘀、通腑瀉下、健脾補虛等。李云靜[28]歸納黃疸治則為清熱利濕退黃、清熱利濕化濁、清瀉里熱退黃、解表散邪、清熱利濕通腑、和解少陽等幾類。

而茵陳五苓散是在五苓散的基礎(chǔ)上加味茵陳，增加了退黃之功效以及加強了清熱利濕的作用?！夺t(yī)方考》“發(fā)黃，小便不利者，此方主之”，熱病小便不利，濕熱內(nèi)蓄，勢必發(fā)黃?！豆沤衩t(yī)方論》“治酒積黃疸，蓋土虛則受濕，濕熱乘脾，黃色乃見。茵陳專理濕熱，發(fā)黃者所必用也；佐以五苓，旺中州，利膀胱；桂為向?qū)?，直達熱所，無不克矣。”茵陳，黃家神良之品也，豬苓、澤瀉、茯苓、白術(shù)味平而淡，故可導(dǎo)利。官桂之加，取之辛熱，引諸藥直達熱邪蓄結(jié)之處。故茵陳五苓散主治濕熱黃疸，濕重于熱，小便不利，煩渴，黃疸病，可改善膽汁淤積的癥狀以及改善肝功能，提高臨床治療的有效率。茵陳五苓散能促進肝細胞的再生和修復(fù)[29]。其化學(xué)成分主要是香豆素類、多糖類、萜類及揮發(fā)油等，適用于黃疸濕多熱少、小便不利之癥[30]。茵陳作為茵陳五苓散中的君藥，其抗膽汁淤積的作用，主要與激活肝細胞核受體和轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)藥物代謝酶和外排代謝酶有關(guān)[31]。茵陳中色原酮是利膽的主要成分之一，能抑制葡萄糖醛酸分解，加強肝的解毒作用，提高超氧化物歧化酶( SOD) 的活性，降低過氧化脂質(zhì)( LPO) ，緩解肝損傷，減少炎癥細胞浸潤和成纖維細胞的增生，降低血清中ALT和AST[32]。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的不斷進步，中藥的開發(fā)與利用越來越全面。中藥治療肝內(nèi)膽汁淤積癥具有多成分、多靶點特點，療效顯著。但是，其具體藥理作用尚需進一步探討。