許嘉瑋 黃凱濱 潘速躍

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（廣州510515）

腦卒中是世界上第二大死亡原因。據(jù)報(bào)道，自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）占全世界腦卒中的10%～15%［1］，在亞洲國家中占20%～30%［2］。在中國，腦出血的發(fā)病率為（27.1～77.1）/10 萬。急性期腦出血病死率可高達(dá)30%～40%，1 個(gè)月內(nèi)病死率約40%［3］，1年內(nèi)病死率約50%，5年的病死率高于70%，而幸存者中僅12%～39%未遺留殘疾［4］。ICH 最初數(shù)小時(shí)造成的損害是血腫形成對(duì)周圍腦組織的機(jī)械壓迫，其后的血腫的物理性占位效應(yīng)、炎癥反應(yīng)、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、凝血酶激活和紅細(xì)胞裂解等因素可以導(dǎo)致血腫周圍水腫（perihematomal edema，PHE），引起更嚴(yán)重和持久的損害，導(dǎo)致預(yù)后不良［5］。血腫周圍水腫作為腦出血后二次損傷發(fā)生的關(guān)鍵性因素，其發(fā)生、發(fā)展、嚴(yán)重程度直接與患者的腦功能損害程度及預(yù)后相關(guān)，是腦出血患者顱內(nèi)壓增高、腦疝甚至死亡的主要原因［6-7］。既往神經(jīng)保護(hù)的目標(biāo)都是減輕神經(jīng)元的損傷，腦出血的治療上也是更多地關(guān)注血腫的消除，而腦水腫往往被認(rèn)為是繼發(fā)性事件而受到忽略。近年來，隨著對(duì)腦水腫的分子機(jī)制及在腦損傷中重要性的重新審視，這種看法才逐漸轉(zhuǎn)變。迄今為止還沒有有效的治療方法能從源頭上防治腦水腫，因此進(jìn)一步深入研究血腫周圍水腫的演變規(guī)律及防治手段具有重要意義［8］。目前臨床上診斷ICH 以及觀測(cè)血腫周圍水腫的情況最直觀、簡(jiǎn)便的影像學(xué)方法是頭顱CT 平掃［9-12］。通過不同時(shí)間點(diǎn)的頭顱CT 檢查，可以觀察ICH 患者PHE 的演變過程。近年來越來越多的研究開始通過頭顱CT 這種影像學(xué)方法探索PHE 更科學(xué)的體積測(cè)量及嚴(yán)重程度評(píng)估手段，尋找水腫動(dòng)態(tài)演變規(guī)律及其對(duì)預(yù)后的影響?，F(xiàn)就血腫周圍水腫的影像學(xué)評(píng)估方法、影像學(xué)變化及轉(zhuǎn)歸作系統(tǒng)性總結(jié)，以期為進(jìn)一步研究PHE 提供新的研究方向及為改善腦出血患者的臨床預(yù)后提供新的治療思路。

1 PHE 的影像學(xué)演變過程

在ICH 的超早期，由于血凝塊回縮釋放水分及滲透活性物質(zhì)如蛋白質(zhì)、電解質(zhì)等引起血腫腔外膠體滲透壓增高，腔內(nèi)靜水壓降低，引起血管源性腦水腫。其后凝血酶的大量生成，催化凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，活化星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞，促使血腦屏障崩解［13-14］，使得腦水腫快速增長、達(dá)峰。因此，在急性期（包括超急性期），血腫周圍可見低密度帶環(huán)繞，即為水腫帶，CT 值約為5～33 HU。此時(shí)血腫和水腫均產(chǎn)生占位效應(yīng)，可造成腦室溝池受壓及中線結(jié)構(gòu)移位，嚴(yán)重的可并發(fā)腦疝。緊接著血腫中的紅細(xì)胞破裂、降解產(chǎn)生大量血紅蛋白、鐵離子。這些紅細(xì)胞降解產(chǎn)物誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性會(huì)進(jìn)一步破壞血腦屏障，加重腦水腫［15］，形成遲發(fā)性水腫。在腦出血亞急性期的頭顱CT 上就表現(xiàn)為血腫密度開始逐漸減低，而水腫從明顯到逐步減輕，水腫周邊吸收，中央仍呈高密度，出現(xiàn)融冰征，增強(qiáng)掃描可見環(huán)形強(qiáng)化，呈現(xiàn)靶征。慢性期病灶呈圓形、類圓形或裂隙狀的低密度影，病灶較大者可呈囊性低密度區(qū)。WU 等［16］通過一項(xiàng)納入861 例患者共1 463 次頭顱CT 平掃檢查的研究，構(gòu)建了發(fā)病后21 d 內(nèi)的水腫增長模型：水腫拓展距離增長（edema extension distance growth）=0.162×days exp（-0.927），R2=0.82。他們發(fā)現(xiàn)ICH 腦水腫的增長率（cm/d）與發(fā)病后時(shí)間（d）呈較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)。目前普遍認(rèn)為在腦出血發(fā)病的前3 d 里PHE 增長最快，而亞急性期的水腫拓展距離增長率明顯下降［17-18］。水腫體積在第3～5 天達(dá)峰，并在發(fā)病后2～3 周開始好轉(zhuǎn)［18-21］。

2 PHE 的影像學(xué)評(píng)估方式

近年來，越來越多學(xué)者開始深入研究PHE 的發(fā)生發(fā)展，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，筆者發(fā)現(xiàn)已有許多不同的對(duì)PHE 體積測(cè)量及嚴(yán)重程度評(píng)估的方法，可針對(duì)不同的病灶特點(diǎn)或不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)PHE 進(jìn)行測(cè)量評(píng)價(jià)。

2.1 測(cè)量PHE 體積的方法 測(cè)量血腫周圍水腫體積的方法主要有兩種，一種是沿用較為簡(jiǎn)便的計(jì)算血腫體積的多田公式［22］，多適用于形狀規(guī)則的血腫及水腫。多田公式計(jì)算方法為血腫體積= A × B × C ÷2（A 為血腫最大層面最大直徑，B 為血腫最大層面中與A 垂直的直徑，C 為血腫出現(xiàn)的層面數(shù)×層寬）。采取上述方法計(jì)算總病灶體積及血腫體積，即可得血腫周圍絕對(duì)水腫體積=總病灶體積－血腫體積。該方法對(duì)于橢圓形的血腫及水腫測(cè)量較準(zhǔn)確，且其計(jì)算方法簡(jiǎn)便，臨床上易操作，運(yùn)用較為廣泛。但對(duì)于出血量較大、形態(tài)不規(guī)則的血腫、水腫則欠精準(zhǔn)［23］。另一種是較為精確的半自動(dòng)閾值法，可得出適形的、準(zhǔn)確的PHE 體積。該方法是利用一些影像學(xué)軟件如Image J、3D-Slicer、MIStar 等將頭顱CT 三維重建，通過設(shè)置閾值（5～33 HU）［24］自動(dòng)識(shí)別并標(biāo)記水腫區(qū)域，必要時(shí)還可將水腫區(qū)域與其他腦組織完全分離開，從而顯示水腫的三維形狀，計(jì)算體積。這種方法根據(jù)CT 值閾值確定水腫范圍，減少了人為測(cè)量誤差，使結(jié)果更加精確。即使形態(tài)不規(guī)則，也可以得出較為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

2.2 評(píng)估PHE 嚴(yán)重程度的方法 目前，在臨床研究中對(duì)PHE 嚴(yán)重程度的評(píng)估方式主要包括但不限于血腫周圍絕對(duì)水腫體積（perihematomal edema absolute volume，PHEAV）、血腫周圍相對(duì)水腫體積（relative perihematomal edema，rPHE）、血腫周圍水腫絕對(duì)增長值、血腫周圍水腫增長率（perihematomal edema expansion rate，PHEER）、水腫擴(kuò)展距離（edema extension distance，EED）等。PHEAV 的計(jì)算方法如前述，是直接評(píng)價(jià)水腫大小的指標(biāo)，僅能反應(yīng)某一時(shí)刻的水腫情況，無法反映急性期PHE 的演變［25］。rPHE 是水腫體積與血腫體積的比值，可一定程度上控制血腫體積對(duì)評(píng)估水腫嚴(yán)重程度的干擾，但隨著后期血腫的吸收，或人為干預(yù)血腫清除，rPHE 將趨于無限大［26］，且rPHE 受到水腫體積和血腫體積的共線性強(qiáng)以及小血腫與大血腫相比有不成比例地增高趨勢(shì)的限制［25，27］。血腫周圍水腫絕對(duì)增長值［20］是指發(fā)病后某次復(fù)查CT 的PHEAV 與基線PHEAV 的差值，可反映一定時(shí)間內(nèi)PHE 的體積變化。URDAY 等［28］提出的血腫周圍水腫增長率=（發(fā)病后復(fù)查CT 的PHEAV-基線的PHEAV）/（發(fā)病后復(fù)查CT 的掃描時(shí)間-基線CT 掃描時(shí)間），可能是一個(gè)更為穩(wěn)健的評(píng)估方式，能夠在較小的病例數(shù)中識(shí)別PHE 與臨床結(jié)局之間的關(guān)系。水腫拓展距離是PARRY-JONES 等［29］提出的，將血腫及整個(gè)病灶區(qū)域分別看做球體，EED 則為兩個(gè)球體的半徑差，即EED 是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立于血腫體積的評(píng)估指標(biāo)，代表血腫周圍水腫的平均厚度。在以治療PHE 為目標(biāo)的急性期ICH 臨床研究中，與PHEAV及rPHE 相比，利用EED 作為結(jié)局指標(biāo)可以減少75%的樣本量。在EED的基礎(chǔ)上，又有學(xué)者提出了水腫拓展距離增長率（edema extension distance growth rate，EEDGR，mm/d）［16］，即EEDGR =（本次CT 的EED-上一次CT 的EED）/（本次CT 的時(shí)間-上一次CT 的時(shí)間），更直觀地評(píng)估水腫增長的情況。迄今為止，關(guān)于PHE 嚴(yán)重程度評(píng)估方式的研究均是建立在血腫周圍水腫體積和（或）血腫體積的基礎(chǔ)上，血腫體積對(duì)水腫嚴(yán)重程度的影響尚不明確，如何能更好地控制血腫體積對(duì)水腫評(píng)估的干擾仍需要更加深入研究和尋找更優(yōu)的方法。

3 PHE 的影像學(xué)變化與病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

已有許多臨床工作者關(guān)注到PHE 的演變及其與預(yù)后的關(guān)系，從不同的時(shí)間點(diǎn)、不同的評(píng)估方式對(duì)ICH 患者的PHE 及預(yù)后等開展研究。雖然已有很多研究發(fā)現(xiàn)PHE 與預(yù)后有關(guān)，但由于PHE 持續(xù)時(shí)間長、評(píng)價(jià)方式多樣化且無統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，PHE 對(duì)預(yù)后的影響存在較多的爭(zhēng)議。

3.1 超早期的血腫周圍水腫 在ICH 發(fā)病的超早期，血腫周圍水腫已開始形成，血腫周圍絕對(duì)水腫體積對(duì)患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。有學(xué)者通過分析頭顱CT 平掃中血腫周圍水腫面積最大的層面，計(jì)算血腫周圍水腫的絕對(duì)面積，發(fā)現(xiàn)血腫周圍水腫絕對(duì)面積是30 d 死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且此評(píng)估方式簡(jiǎn)單又無需額外的技術(shù)或成本，可以加速醫(yī)生對(duì)超急性期ICH 患者的診療干預(yù)［30］。一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列研究［31］發(fā)現(xiàn)腦出血超早期基線水平的PHEAV是ICH 患者90 d 預(yù)后不良（mRS ≥3）的預(yù)測(cè)因素。BAKHSHAYESH 等［32］納入了98 例ICH 患者，通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)入院時(shí)越小的PHEAV、越大的血腫體積以及高齡、糖尿病、高NIHSS 評(píng)分均是住院期間病死率的重要預(yù)測(cè)因素。另一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究［25］納入了133 例病例，單因素分析下發(fā)病時(shí)的血腫周圍相對(duì)水腫體積與出院時(shí)的預(yù)后無關(guān)（P= 0.713），而PHEAV 則與出院時(shí)的預(yù)后相關(guān)（P=0.009）。且在納入其他已知影響預(yù)后的因素后的多因素回歸分析模型中，當(dāng)出血量小于30 mL 時(shí)PHEAV 是預(yù)后不良的顯著預(yù)測(cè)因子（OR=1.123，95%CI：1.021～1.273，P= 0.034）。而GEBEL 等［27］通過對(duì)142 例超急性期自發(fā)性幕上ICH 患者發(fā)病3 h 內(nèi)的CT 及發(fā)病20 h 后的CT 進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)PHEAV 既不能預(yù)測(cè)死亡也不能預(yù)測(cè)功能結(jié)局，但血腫周圍相對(duì)水腫體積對(duì)患者的3 個(gè)月功能不良預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用（比值比，每1.0 單位增加0.09［100%］；95%CI：0.01～0.64，P= 0.016），對(duì)死亡沒有預(yù)測(cè)作用。在控制了已知的影響預(yù)后的預(yù)測(cè)因素下，ICH 發(fā)病后24 h 的血腫周圍水腫增長率是90 d 死亡率及功能預(yù)后不良的顯著預(yù)測(cè)因子［28，33］。YANG 等［34］通過研究1 138 例患者發(fā)病6 h 內(nèi)的CT 及發(fā)病24 h 的CT 的表現(xiàn)，提示水腫體積和血腫體積密切相關(guān)，血腫位置、脫水治療等因素均是血腫周圍水腫絕對(duì)增長值的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而血腫周圍水腫絕對(duì)增長值與死亡、90 d 致殘率顯著相關(guān)。以上的研究提示在ICH 發(fā)病超早期，水腫剛開始形成，水腫絕對(duì)體積大或水腫增長快可能與預(yù)后不良相關(guān)。而水腫相對(duì)體積可能在超早期受血腫影響過大，其評(píng)價(jià)水腫嚴(yán)重程度、對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)作用可能需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。

3.2 高峰期的血腫周圍水腫 ICH 發(fā)病后血腫周圍水腫的增長在3～5 d 達(dá)峰，血腫周圍水腫絕對(duì)增長值、EED、EED 增長率等被證實(shí)與ICH 患者預(yù)后相關(guān)。單中心回顧性隊(duì)列研究指出多因素分析中腦水腫達(dá)峰時(shí)高的PHEAV是ICH 患者出院時(shí)的不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［OR=0.977 ，95%CI：0.957～0.998］［19］。MURTHY 等［20］在一項(xiàng)納入596 例ICH 患者的研究中發(fā)現(xiàn)只有在基底節(jié)出血且出血量小于30 mL 時(shí)，72 h 的血腫周圍水腫絕對(duì)增長值與預(yù)后不良正相關(guān)，且是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。他們的進(jìn)一步分析指出72 h 血腫周圍水腫增長率越大，死亡率越高（OR= 2.63，95%CI：1.10～6.25），提示72 h 血腫周圍水腫增長率是死亡率及預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［35］。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［36］納入了關(guān)于ICH 后PHE 的6 項(xiàng)前瞻性研究和15 項(xiàng)回顧性研究，通過薈萃分析顯示ICH 發(fā)病后72 h 的血腫周圍水腫增長率與90 d預(yù)后不良顯著相關(guān)（OR=1.54，95%CI：1.04～2.22，P＜0.001），可能可以作為ICH 預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。ARIMA 等［37］對(duì)270 例患者的臨床資料進(jìn)行了整理分析，結(jié)果顯示，入院至ICH 后72 h 內(nèi)水腫的絕對(duì)增長并不能獨(dú)立預(yù)測(cè)不良結(jié)果（定義為90 d 內(nèi)死亡或依賴）。隨后在對(duì)1 138 例患者的分析中發(fā)現(xiàn)，血腫周圍水腫的絕對(duì)增長值確實(shí)獨(dú)立地預(yù)測(cè)了不良結(jié)果［34］。EED增長率是ICH 后6 個(gè)月死亡率的獨(dú)立影響因素（OR= 1.60；95%CI：1.04～2.46，P=0.032），EED增長率高的患者中發(fā)生中線移位（50%vs.31%，P＜0.001）、腦疝（12%vs.4%，P＜0.001）、6 個(gè)月死亡率的概率越大（46%vs.26%，P＜0.001）［16］。這些研究表明在腦出血后高峰期的血腫周圍水腫極有可能對(duì)預(yù)后有預(yù)測(cè)作用，未來仍需要更大的樣本量、更準(zhǔn)確的測(cè)量方法和更多的時(shí)間點(diǎn)來進(jìn)一步研究PHE 在ICH 中的預(yù)后作用以及預(yù)測(cè)ICH 預(yù)后的最佳測(cè)量方法。

4 結(jié)語

血腫周圍水腫是腦出血后不可避免的可致死的損傷。隨著對(duì)血腫周圍水腫的研究日益深入，其在影像學(xué)上的演變規(guī)律也逐漸明朗。就目前已有的研究來看，許多不同的評(píng)估方式均提示PHE 可能與預(yù)后相關(guān)。但如何評(píng)估PHE 的嚴(yán)重程度、如何較好地控制血腫體積對(duì)PHE 的干擾，以及在時(shí)間點(diǎn)的選擇上仍存在較多的爭(zhēng)議，仍需要更多的數(shù)據(jù)及相關(guān)的研究來進(jìn)一步探討。故可繼續(xù)探索更科學(xué)、有效的評(píng)價(jià)PHE 嚴(yán)重程度的方法，進(jìn)一步研究PHE的轉(zhuǎn)歸，相信在不久的將來可尋找到腦出血后水腫的治療新策略，逐步攻克腦血管病的諸多難題。