余敏華 殷 霞 狄 文

晚期盆腔和腹腔惡性腫瘤往往會(huì)發(fā)生腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移和惡性腹水，除手術(shù)治療外，全身靜脈化學(xué)治療（以下簡稱化療）是主要的治療手段之一，但臨床效果不理想，原因?yàn)殪o脈化療藥物不能直接作用于腹腔游離癌細(xì)胞（intraperitoneal free cancer cells，IFCCs），且種植于腹膜表面的微小癌灶缺乏新生血管，難以形成有效的藥物濃度環(huán)境。腹腔化療將化療藥物灌注于腹腔，直接作用于腹腔腫瘤細(xì)胞，具有一定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，成為臨床治療盆腔和腹腔惡性腫瘤的有效方法之一。

1 腹腔化療在惡性腫瘤中的應(yīng)用

1955年 Weisberger等［1］首次報(bào)道應(yīng)用氮芥腹腔化療治療卵巢癌引起的惡性腹水取得良好的療效，盡管當(dāng)時(shí)缺乏藥物代謝動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)，但其認(rèn)為良好的療效是由高濃度局部化療藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞所致。Sugarbaker［2］研究發(fā)現(xiàn)，盆腔和腹腔惡性腫瘤的復(fù)發(fā)可能與術(shù)后腹腔內(nèi)殘余的微小病灶有關(guān)。盆腔和腹腔內(nèi)腫瘤浸潤生長，穿透漿膜后，癌細(xì)胞直接脫落于腹腔，形成IFCCs；此外，手術(shù)過程中的血管斷扎、淋巴結(jié)清掃等操作也可能導(dǎo)致血管、淋巴管中的癌細(xì)胞進(jìn)入腹腔［3］。因此，IFCCs陽性的患者術(shù)后易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，且預(yù)后差。多項(xiàng)大樣本臨床研究［4-8］證實(shí)，IFCCs是導(dǎo)致胃癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌患者預(yù)后較差的因素之一。美國國立衛(wèi)生研究院的學(xué)者對(duì)腹腔化療進(jìn)行了系統(tǒng)的研究評(píng)估，證實(shí)了腹腔內(nèi)給予化療藥物具有的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)［9］。腹腔化療可在腫瘤灶局部形成較高的藥物濃度，化療藥物主要經(jīng)門靜脈吸收入肝臟，部分被肝臟首過效應(yīng)所代謝，僅有少量藥物經(jīng)肝靜脈進(jìn)入體循環(huán)，具有一定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。這些藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征使腹腔化療能保持腹腔、門靜脈和肝臟內(nèi)較高的藥物濃度，有利于預(yù)防和治療惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生的腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移；同時(shí)體循環(huán)內(nèi)藥物濃度極低，可減少藥物對(duì)體循環(huán)的毒副反應(yīng)，從而改善臨床治療效果。

基于腹腔化療的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，研究［10］認(rèn)為，術(shù)中或術(shù)后早期應(yīng)用腹腔化療能夠有效防止腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）后殘留的腫瘤細(xì)胞在腹腔臟器表面或腹膜表面種植，殺滅已存在的微小轉(zhuǎn)移灶，有效控制癌性腹水的增多，延緩病情的發(fā)展。在胃癌和結(jié)直腸癌的治療中，Elias等［11］研究發(fā)現(xiàn)，腹腔化療組和靜脈化療組患者的術(shù)后1年生存率分別為80%和89%；而Mahteme等［12］的研究結(jié)果顯示，腹腔化療組患者術(shù)后1年生存率（71%）顯著高于靜脈化療組（44%）。消化道惡性腫瘤患者術(shù)后應(yīng)用腹腔化療能否提高其1年生存率尚無定論，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)［11-14］結(jié)果顯示，腹腔化療可顯著提高患者3年生存率（腹腔化療組為32%～74%，靜脈化療組為5%～35%）和5年生存率（腹腔化療組為20%～33%，靜脈化療組為4%～5%）；腹腔化療組患者術(shù)后平均生存時(shí)間為25～46個(gè)月，靜脈化療組僅為14～30個(gè)月。

2 腹腔化療在卵巢癌中的應(yīng)用

卵巢癌作為致死率首位的婦科惡性腫瘤，其病死率居女性惡性腫瘤第5位，患者5年生存率僅約40%［15］。由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)和早期診斷方法，70%～80%的卵巢癌患者就診時(shí)已屬中晚期。卵巢癌的主要治療方法為CRS聯(lián)合術(shù)后靜脈化療。卵巢癌以上皮性癌最為常見，其一線靜脈化療藥物以鉑類聯(lián)合紫杉醇為主。卵巢癌對(duì)鉑類藥物屬中度敏感，鉑類聯(lián)合紫杉醇的靜脈化療方案的治療有效率可達(dá)70%以上。對(duì)于晚期卵巢癌患者，滿意的CRS是影響其預(yù)后的重要因素之一，但CRS術(shù)后殘余腫瘤直徑＜1 cm者的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍＞50%，尤其是發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的患者，一旦腫瘤復(fù)發(fā)，其侵襲性增強(qiáng)，易對(duì)化療產(chǎn)生耐藥，預(yù)后不佳。基于卵巢癌主要局限于盆腔和腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移這一生物學(xué)特性，學(xué)者們開始研究應(yīng)用腹腔化療治療卵巢癌的有效性。

美國婦科腫瘤專業(yè)學(xué)組（Gynecologic Oncology Group，GOG）的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，腹腔化療聯(lián)合靜脈化療用于晚期卵巢癌一線化療具有一定優(yōu)勢(shì)。GOG172臨床試驗(yàn)對(duì)429例Ⅲ期卵巢癌患者術(shù)后分別行紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈化療（IV組）、紫杉醇靜脈化療聯(lián)合順鉑腹腔化療（IV聯(lián)合IP組），結(jié)果顯示，IV組和IV聯(lián)合IP組患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）分別為18.3和23.8個(gè)月（P＝0.05），平均總生存期（overall survival，OS）分別為49.7和65.6個(gè)月（P＝0.03）［16］。對(duì) GOG172臨床試驗(yàn)的Ⅲ期卵巢癌患者進(jìn)行10年的隨訪分析，患者OS為110個(gè)月，接受腹腔化療的患者無殘余病灶［17］。另一項(xiàng)研究［18］結(jié)果也表明，每個(gè)周期的腹腔化療都使患者生存得以改善。同樣的試驗(yàn)結(jié)果見于Markman等［19］的一項(xiàng)有523例患者參與的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，靜脈化療組和腹腔化療聯(lián)合靜脈化療組患者的PFS分別為22和28個(gè)月（P＝0.01），OS分別為52和63個(gè)月（P＝0.05）。由此可見，腹腔化療的應(yīng)用可顯著延長晚期卵巢癌患者的生存時(shí)間，延緩疾病的進(jìn)展。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦靜脈化療聯(lián)合腹腔化療為晚期卵巢癌一線化療的可選方案。

3 腹腔化療的適應(yīng)證

腹腔化療對(duì)盆腔和腹腔惡性腫瘤的療效顯著，但并非所有患者均適合腹腔化療。研究［20］發(fā)現(xiàn)，≥75歲的患者行腹腔化療后的不良反應(yīng)（如腸梗阻、腹腔內(nèi)積血等）發(fā)生率為78%，顯著高于＜75歲的患者（35%，P＜0.05）；其中≥75歲的患者3或4級(jí)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為56%，顯著高于＜75歲的患者（16%，P＜0.05）。Pavlov等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔化療的療效亦可能與腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）有關(guān)，PCI≤12的患者生存時(shí)間顯著長于PCI＞12的患者（P＜0.01）。雖然腹腔化療能有效提高化療藥物的局部濃度，但由于藥物從表面滲透入腫瘤的深度有限（僅＜2 mm），當(dāng)腫瘤直徑＞1 cm時(shí)，局部作用將受到限制［22］。因此，對(duì)于盆腔和腹腔惡性腫瘤患者，若根治性切除腫瘤原發(fā)灶或明顯減輕腫瘤負(fù)荷，且未發(fā)生遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)下列情況時(shí)可行腹腔化療：① 腹膜微小的種植病灶（腫瘤最大徑＜5 mm）；② 癌性腹水或腹腔沖洗液的病理學(xué)檢查提示腫瘤細(xì)胞為陽性；③ 腫瘤侵及或侵出漿膜層和侵及周圍臨近組織；④ 年齡＜75歲；⑤PCI＜12。美國NCCN指南推薦靜脈化療聯(lián)合腹腔化療的前提是滿意的CRS，目前臨床上對(duì)于滿意的CRS的定義為無肉眼可見殘余腫瘤組織。

4 腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的作用機(jī)制及其在惡性腫瘤中的應(yīng)用

HIPEC是將化療藥物與大容量灌洗液混合加熱后，持續(xù)循環(huán)恒溫（43.0±0.5）℃灌注入患者腹腔內(nèi)，并維持60～90 min［23］，通過熱療的協(xié)同作用和大容量灌注沖洗有效殺滅并清除IFCCs和微小轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)提高惡性腫瘤患者術(shù)后生存率的目的。

HIPEC除了具有腹腔化療固有的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)外，熱療是另一關(guān)鍵因素。熱療可影響DNA修復(fù)，使蛋白質(zhì)變性，抑制腫瘤微環(huán)境中的氧化代謝，促進(jìn)溶酶體活化和細(xì)胞死亡。熱療具有抗腫瘤作用，還能協(xié)同作用于多種化療藥物，提高滲透入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。此外，HIPEC可借助大容量灌洗液的力學(xué)作用，對(duì)盆腔和腹腔內(nèi)殘余的瘤灶進(jìn)行浸透和沖擊，凈化腹腔內(nèi)環(huán)境，切斷腫瘤復(fù)發(fā)的根源。

HIPEC最早于1980年用于腹膜假黏液瘤的治療，取得了良好的治療效果［24］。目前，CRS聯(lián)合HIPEC已成為腹膜假黏液瘤的首選治療方案。20世紀(jì)90年代開始，CRS聯(lián)合HIPEC應(yīng)用于臨床以改善胃腸道腫瘤患者的預(yù)后。研究［25-26］發(fā)現(xiàn)，CRS聯(lián)合HIPEC能使部分胃癌患者的中位生存期達(dá)到15和21個(gè)月，較歷史對(duì)照明顯延長。此外，HIPEC亦能延長進(jìn)展期胃癌患者的總體生存時(shí)間，降低腹膜復(fù)發(fā)率［27］。同樣的研究結(jié)果，在結(jié)直腸癌治療中也有所體現(xiàn)。荷蘭癌癥研究中心的一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)果顯示，姑息手術(shù)＋全身化療組結(jié)直腸癌患者的中位OS為12.6個(gè)月，顯著短于CRS＋HIPEC＋全身化療組結(jié)直腸癌患者的22.4個(gè)月（P＝0.032），即使CRS＋HIPEC＋全身化療組的完全細(xì)胞減滅率＜40%，但其生存率已顯著高于任何其他治療策略，如姑息性手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合全身化療；中位隨訪8年后，姑息手術(shù)＋全身化療組結(jié)直腸癌患者的中位OS仍為12.6個(gè)月，顯著短于CRS＋HIPEC＋全身化療組結(jié)直腸癌患者的22.2個(gè)月（P＝0.028）［28］。

5 CRS聯(lián)合HIPEC在卵巢癌中的應(yīng)用

CRS聯(lián)合HIPEC通過手術(shù)切除腹膜、盆腔和腹腔內(nèi)可見的腫瘤組織，再通過熱療與化療協(xié)同作用清除術(shù)后殘留的微小癌灶，應(yīng)用于卵巢癌患者的治療具有一定的臨床價(jià)值。Zivanovic等［29］的一項(xiàng)針對(duì)12例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HIPEC增強(qiáng)了順鉑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞DNA損傷。對(duì)晚期卵巢癌患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究［30］結(jié)果顯示，CRS術(shù)中加用 HIPEC組與未加用HIPEC組患者的1年無進(jìn)展生存率分別為81%和66%（P＜0.05），3年無進(jìn)展生存率分別為63%和18%（P＜0.05）；多因素分析結(jié)果表明，術(shù)中加用HIPEC是影響晚期卵巢癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Safra等［31］對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示，二次CRS聯(lián)合HIPEC組和單純靜脈化療組（未行二次CRS）患者的中位無病生存期（disease free survival，DFS）分別為15和6個(gè)月（P＜0.01），5年生存率分別為79%和45%（P＜0.05）；該試驗(yàn)結(jié)果與Spiliotis等［32］的一項(xiàng)雙盲前瞻性Ⅲ期臨床研究結(jié)果相似。國內(nèi)學(xué)者崔歡等［15］發(fā)現(xiàn)，給予患者HIPEC后，血清CA125水平降至正常的患者比例和腹水治療有效率均顯著增高。Tan等［33］對(duì) HIPEC聯(lián)合CRS治療后的患者生活質(zhì)量進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)（其中55%為晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌患者），結(jié)果顯示，HIPEC聯(lián)合CRS組與未行HIPEC的患者（對(duì)照組）的健康狀態(tài)評(píng)分、功能狀態(tài)評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而認(rèn)知功能評(píng)分和疲勞狀態(tài)評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P值均＜0.05）?？梢?，對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后生存，與CRS輔助一線標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療方案相比，應(yīng)用CRS聯(lián)合HIPEC治療的患者的PFS和OS均顯著延長，且可有效降低血清CA125水平和治療惡性腹水，對(duì)患者后期生活質(zhì)量影響較小。

CRS聯(lián)合HIPEC的綜合治療方法中，CRS可明顯減輕腫瘤負(fù)荷，HIPEC能殺滅腹腔內(nèi)殘余微小癌灶，從而有效消滅腹腔內(nèi)的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。目前對(duì)于HIPEC的臨床研究已積累了一定數(shù)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，表明CRS聯(lián)合HIPEC是治療盆腔和腹腔惡性腫瘤的有效方案。2014年在荷蘭阿姆斯特丹召開的第九屆國際腹膜癌大會(huì)上，正式提出《CRS加 HIPEC的國際建議》，將CRS聯(lián)合HIPEC治療策略作為闌尾黏液癌、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移癌、惡性間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，作為卵巢癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移癌的推薦治療［23］。

《CRS加HIPEC治療腹膜表面腫瘤的專家共識(shí)》［23］指出，對(duì)于腹腔或盆腔腫瘤來源的腹膜癌，若對(duì)原發(fā)灶能行根治性切除或最大程度進(jìn)行CRS，術(shù)后無遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，符合下列情況的患者可行HIPEC：①年齡20～75歲；②功能狀態(tài)評(píng)分＞70分；③術(shù)中IFCCs檢測(cè)陽性；④腹膜轉(zhuǎn)移（PCI＜20）；⑤高危腹膜播散，如腫瘤穿孔、腫瘤穿透漿膜層或侵及臨近器官。目前，已有學(xué)者對(duì)CRS聯(lián)合HIPEC治療卵巢癌患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行研究，以篩選能從這一治療方法中獲益最多的患者。一項(xiàng)回顧性多中心研究［34］中復(fù)發(fā)性卵巢癌患者占55.8%，進(jìn)展期患者占44.2%；多因素分析結(jié)果顯示，CRS的滿意情況、PCI和患者接受CRS聯(lián)合HIPEC治療的次數(shù)為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，滿意的CRS和PCI仍為篩選適合進(jìn)行HIPEC的卵巢癌患者的重要條件。

《HIPEC技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2016版）》［35］闡明了 HIPEC的不良反應(yīng)和禁忌證。HIPEC的不良反應(yīng)和處理方案：①可能出現(xiàn)低熱、惡心嘔吐或腹脹、腹痛等不適，予退熱、止吐、解痙、止痛等對(duì)癥處理后較易緩解；②溫?zé)崤c化療藥物聯(lián)合可能產(chǎn)生相互疊加的不良反應(yīng)，如骨髓抑制或胃腸道反應(yīng)等，應(yīng)密切觀察或監(jiān)測(cè)病情變化；③個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)胃排空障礙、腸麻痹等，多與患者本身的疾病因素或手術(shù)有關(guān)，經(jīng)對(duì)癥處理后多可恢復(fù)正常。HIPEC的禁忌證：①各種原因?qū)е碌母骨粌?nèi)廣泛粘連；②吻合口存在水腫、缺血、張力等愈合不良因素；③腸梗阻；④有明顯肝、腎功能不全；⑤嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病變；⑥生命體征不穩(wěn)定；⑦惡病質(zhì)。

6 IP的爭議

在盆腔和腹腔惡性腫瘤的治療中，腹腔化療的療效可見一斑，但其不良反應(yīng)發(fā)生率有所升高。有研究［36］發(fā)現(xiàn)，較之靜脈化療，腹腔化療后的不良反應(yīng)（如胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、代謝紊亂、疼痛、骨髓抑制、疲勞等）嚴(yán)重程度可能更高，且對(duì)患者生活質(zhì)量有較大影響。其原因可能為腹腔化療與靜脈化療聯(lián)合使用，藥物總劑量高于單純靜脈化療，導(dǎo)致藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率升高。在晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療聯(lián)合腹腔化療時(shí)，患者需完成6個(gè)周期的聯(lián)合治療。GOG172臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，83%的靜脈化療患者可完成6個(gè)周期的化療，僅42%的靜脈化療聯(lián)合腹腔化療患者可耐受并完成6個(gè)周期的化療［16］。

腹腔給藥的毒副反應(yīng)和腹腔置管引起的并發(fā)癥（如感染等）可能也是腹腔化療耐受性較差的主要原因。多次腹腔化療引起的化學(xué)性炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致腹膜粘連，患者易發(fā)生腹部不適、腹痛和腸梗阻等。此外，由于腹膜粘連，腹腔化療藥物不能與粘連處有效接觸，影響化療效果，當(dāng)灌注大量液體時(shí)牽拉粘連處還可能引起劇烈疼痛。

臨床上腹腔化療的主要方式有術(shù)前化療、術(shù)中化療、術(shù)后早期化療和術(shù)后晚期化療［37］。目前強(qiáng)調(diào)術(shù)后腹腔化療的機(jī)會(huì)窗理論，從腫瘤生長的動(dòng)力學(xué)角度看，術(shù)后殘留癌細(xì)胞處于增殖活躍期，腫瘤細(xì)胞由100個(gè)增殖至106個(gè)（1 mm3）的時(shí)間為1～2周，此間腫瘤細(xì)胞均進(jìn)入增殖周期中的G1、S、G2期，進(jìn)入G0期的比例幾乎為0；當(dāng)腫瘤體積＞10 mm3時(shí)，其生長速度將進(jìn)入相對(duì)緩慢的平臺(tái)期，同時(shí)60%～90%的腫瘤細(xì)胞將停留在G0期，而G0期腫瘤對(duì)化療有抗藥性［38-39］。因此有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)中進(jìn)行腹腔化療能獲得最佳的治療效果［38］。然而，術(shù)中進(jìn)行腹腔化療將延長手術(shù)時(shí)間，可增高不良反應(yīng)發(fā)生率［23］。目前臨床上腹腔化療多應(yīng)用于術(shù)中或術(shù)后早期，需對(duì)其治療效果、毒副反應(yīng)等進(jìn)行比較，以明確何種腹腔化療方式在盆腔和腹腔惡性腫瘤治療中更具優(yōu)勢(shì)。

7 結(jié) 論

腫瘤細(xì)胞腹腔種植是盆腔和腹腔惡性腫瘤治療失敗的重要原因，而腹腔化療具有靜脈化療無法比擬的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，使其成為盆腔和腹腔惡性腫瘤治療中的一種合理而可行的治療方式。HIPEC結(jié)合了熱療、化療和腹腔灌注的優(yōu)勢(shì)，通過有效清除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和微小癌灶等，減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生，從而提高惡性腫瘤患者的術(shù)后生存率。CRS聯(lián)合HIPEC治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高（如嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、腸梗阻、吻合口瘺、腹腔內(nèi)感染、骨髓抑制、深靜脈血栓等）［23］，但未采用該方法治療的患者的預(yù)后可能更差。HIPEC治療卵巢癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移癌仍需進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)臨床研究，以完善治療技術(shù)、提高療效。