于 楠，邊 原

0 引言

心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)現(xiàn)已成為全球居民疾病死亡病因之首。2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)發(fā)布的《心臟病與卒中數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)》顯示，2015年全球有1 790萬(wàn)人死于CVD，占慢性病總死亡人數(shù)的45%[1]。《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》指出，我國(guó)心血管病死亡占居民疾病死因構(gòu)成的40%以上，預(yù)估目前我國(guó)患有CVD的人數(shù)約有2.9億人。隨著人們生活方式的改變，以及人口老齡化快速發(fā)展，我國(guó)成人CVD的患病率將持續(xù)上升[2]。

近年循證醫(yī)學(xué)研究表明，中藥對(duì)心血管系統(tǒng)能產(chǎn)生有益的治療作用，并且西藥與中藥制劑(如丹紅注射液、參麥注射液、生脈注射液等)聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象在臨床上非常普遍[3]。適宜的中西藥聯(lián)用具有協(xié)同作用，能夠發(fā)揮更好的治療效果。值得關(guān)注的是，由于中藥制劑組分較為復(fù)雜，與西藥聯(lián)用可能引起藥物相互作用，如藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)上的改變。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及代謝酶都是決定藥物在體內(nèi)代謝過(guò)程的關(guān)鍵因素，但轉(zhuǎn)運(yùn)體除了參與藥物代謝過(guò)程外，還參與藥物的吸收、排泄過(guò)程，藥物對(duì)它們的抑制或誘導(dǎo)是產(chǎn)生藥物之間體內(nèi)相互作用的重要機(jī)制之一。有研究表明，許多藥物(如血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β-受體阻滯劑和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等)和中藥組分被確認(rèn)為是轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物和抑制劑[4]，中西藥聯(lián)用過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用。

據(jù)文獻(xiàn)計(jì)量分析顯示，丹參、人參、麥冬、黃芪、川芎等是治療CVD的常用中藥制劑成分[5]。本文主要介紹用于治療CVD的中藥對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，以及與其他藥物聯(lián)用時(shí)可能發(fā)生的藥物相互作用，為臨床上提高藥物治療的有效性和安全性提供一定的理論依據(jù)。

1 轉(zhuǎn)運(yùn)體

迄今為止，研究者已發(fā)現(xiàn)400多種膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，其分布在體內(nèi)的腸道、肝臟、腎臟、腦部等部位[6-7]。其中主要有溶質(zhì)載體(Solute carrier，SLC)和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體(ATP binding cassette，ABC)兩大轉(zhuǎn)運(yùn)家族。SLC為攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體，在肝臟或腎臟攝取內(nèi)源性化合物和藥物過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)陰離子(Organic anion transporters，OATs)及有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(Organic cation transporters，OCTs)等。ABC為外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，利用水解ATP的能量對(duì)藥物及內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，包括P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(Breast cancer resistance protein，BCRP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(Multidrug resistance associated proteins，MRPs)等，在膽汁排泄中發(fā)揮重要作用[4,7-8]。

有研究表明，藥物與藥物之間的相互作用可由轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)。當(dāng)2種由同一種轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物同時(shí)使用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致治療指數(shù)窄的藥物的血藥濃度升高，從而增加藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)[9-10]，尤其是治療指數(shù)較窄的藥物(如地高辛)。中藥制劑成分較為復(fù)雜，多種藥物組分對(duì)同一轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用可能還會(huì)有疊加效應(yīng)，對(duì)此應(yīng)引起重視。

2 治療CVD的常見(jiàn)中藥

2.1 丹參 丹參具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、促進(jìn)冠脈擴(kuò)張、調(diào)脂等作用，在臨床上主要用于冠心病、腦梗死等心血管疾病的治療[11-12]。丹參主要含水溶性(如丹參素、熊果酸、紫草酸、丹參醇、迷迭香酸、丹酚酸A、丹酚酸B等)和脂溶性(如丹參酮ⅡA、異隱丹參酮、二氫丹參酮Ⅰ等)兩大類(lèi)成分[12-14]。

有體外和體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，隱丹參酮、丹參素、丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅢB是P-gp的底物[4,15-16]。體外研究表明，含丹參類(lèi)成分的中藥制劑與瑞舒伐他汀合用時(shí)，其所含有的熊果酸和丹參素可通過(guò)抑制OATP1B1來(lái)競(jìng)爭(zhēng)抑制原代肝細(xì)胞對(duì)瑞舒伐他汀的攝取。在大鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，丹參素與熊果酸可明顯增加瑞舒伐他汀的藥物濃度，降低其清除率[14,17]。并且OATP1B1的基因突變可能對(duì)瑞舒伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生不同影響，溫金華等[14]的試驗(yàn)表明，丹參素可抑制OATP1B1*5突變基因的HEK293T細(xì)胞攝取瑞舒伐他汀，而在野生基因型的細(xì)胞中沒(méi)有抑制作用。紫草酸、迷迭香酸、丹酚酸A、丹酚酸B、丹參醇與OAT抑制劑丙磺舒類(lèi)似，對(duì)OAT1有明顯抑制作用，并且在一定濃度下，對(duì)OAT3介導(dǎo)的底物攝取存在顯著競(jìng)爭(zhēng)性抑制[13]。ACEI類(lèi)藥物中的卡托普利、喹那普利、雷米普利為OAT1、OAT3的底物[4,18]，與含有上述成分的制劑合用時(shí)，可能存在藥物間的相互作用，但還需進(jìn)一步的探索研究。

2.2 人參 人參的主要成分為人參皂苷和人參多糖。人參皂苷對(duì)心血管疾病有顯著的治療作用，具有保護(hù)心肌缺血再灌注、調(diào)節(jié)血管功能、抗心律失常等作用[19-20]。有研究表明，人參進(jìn)入體內(nèi)僅對(duì)代謝酶CYP2D6有較小的影響，但原人參二醇型皂苷，如人參皂苷Rb1、Rc和Rd對(duì)OATP1B3有較強(qiáng)的抑制作用[21-22]。當(dāng)患者需長(zhǎng)期大劑量注射人參提取物進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)避免由其抑制OATP1B3而導(dǎo)致與其他藥物相互作用引起的藥物不良反應(yīng)。除此之外，有試驗(yàn)證實(shí)，原人參二醇(人參皂苷Rh2、Rg3)和原人參三醇型皂苷(人參皂苷Rg1)對(duì)Caco-2或人乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7/MX中的P-gp和BCRP均有抑制作用[23-25]。在MDRla/b基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2同時(shí)也是P-gp的底物[24]。值得注意的是，地高辛、阿哌沙班、達(dá)比加群、噻嗎洛爾皆是P-gp的底物，這些藥物與人參制劑聯(lián)用時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致其在肝臟的外排減少，仍有待進(jìn)一步的試驗(yàn)進(jìn)行闡述。

2.3 麥冬 麥冬是參麥注射液和生脈注射液的主要組分之一，常用于心腦血管疾病的治療。麥冬的主要活性成分包括甲基麥冬二氫高異黃酮A(MA)、甲基麥冬二氫高異黃酮B(MB)、麥冬皂苷D(OPD)和麥冬皂苷D′(OPD′)。南昌大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，麥冬皂苷D是OATP1B1的底物，且在大鼠原代肝細(xì)胞中麥冬皂苷D與瑞舒伐他汀存在競(jìng)爭(zhēng)性攝取。在HEK293T細(xì)胞模型中，MA、MB、OPD 和 OPD′對(duì) OATP1B1 轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響具有底物選擇性。OPD′在OATP1B3-HEK293T 細(xì)胞攝取瑞舒伐他汀時(shí)有一定的促進(jìn)作用，但對(duì)OATP1B3的特異性底物替米沙坦的攝取存在明顯的抑制作用，說(shuō)明OPD′對(duì)OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響具有底物選擇性[26-28]。除此之外，中藥制劑中還存在組分之間的相互作用，參麥注射液的組分中，人參皂苷 Rb1、Rd能夠顯著抑制OPD的攝取，存在基于 OATPs/Oatps 介導(dǎo)的相互作用[29]，其他組分之間可能還存在其他轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的相互作用。

2.4 黃芪 黃芪的主要有效成分為黃芪多糖、皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi)等，可強(qiáng)心、擴(kuò)張血管，對(duì)肥大的心肌細(xì)胞有一定的保護(hù)作用[30]。近年研究表明，黃芪苷Ⅱ、Ⅳ為P-gp的抑制劑[31-32]，黃芪苷Ⅱ、Ⅳ在體外逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞中P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥的作用機(jī)制可能是使mdr1基因下調(diào)，減少P-gp表達(dá)，抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)功能，減少化療藥物泵出細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，從而增強(qiáng)藥物對(duì)耐藥細(xì)胞的殺傷力，提示黃芪苷Ⅱ、Ⅳ可能成為癌癥化療中多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的候選者。而在另一項(xiàng)Caco-2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中觀察到，黃芪苷Ⅳ可通過(guò)誘導(dǎo)P-gp的活性，增加外排作用來(lái)降低葛根素的血藥濃度[33]。

2.5 川芎 川芎的主要藥效物質(zhì)為川芎嗪、阿魏酸、川芎內(nèi)酯等[34]，現(xiàn)代研究表明，川芎嗪和阿魏酸具有抗血小板聚集和血栓形成、擴(kuò)血管的作用[35]。有文獻(xiàn)報(bào)道，川芎嗪可以增強(qiáng)藥物對(duì)人肝癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性，可作為抑制多藥耐藥的輔助用藥。Zhang等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可以劑量依賴(lài)性地激活A(yù)TP酶，作為P-gp的底物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)，從而促進(jìn)多柔比星在MCF-7/dox細(xì)胞中累積。此外，Wang等[37]的研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)川芎嗪處理后的MRP2、MRP3和MRP5的多藥耐藥基因mRNA水平及其編碼蛋白水平降低，表明川芎嗪能有效逆轉(zhuǎn)多藥耐藥肝癌細(xì)胞BEL-7402 / ADM的多藥耐藥情況，其活性機(jī)制可能與影響這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)下調(diào)相關(guān)。

2.6 其他 在臨床上常將葛根注射液用于CVD的輔助治療。Chiang等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，葛根提取物與甲氨喋呤合用會(huì)增加其毒性作用，機(jī)制可能是葛根提取物抑制了OATs和MRPS對(duì)其的轉(zhuǎn)運(yùn)，降低了甲氨蝶呤的清除率。越來(lái)越多的證據(jù)表明了銀杏葉提取物在治療CVD中的潛在作用。銀杏葉提取物的主要活性成分包括銀杏內(nèi)酯、銀杏葉內(nèi)酯和黃酮類(lèi)化合物。槲皮素是銀杏葉中一種重要的黃酮類(lèi)化合物，是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp和BCRP的潛在底物和抑制劑，也是內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白o(hù)atp1a2、oatp1b1和oatp2b1的底物和抑制劑[39-40]。另外，銀杏內(nèi)酯A和B可通過(guò)激活PXR誘導(dǎo)LS180細(xì)胞模型中P-gp mRNA的表達(dá)[41]。黃連中的黃連素(又名小檗堿)長(zhǎng)期用于治療細(xì)菌性痢疾和胃腸炎，近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)其在治療心血管疾病方面也有一定療效。小檗堿有穩(wěn)定斑塊和改善動(dòng)脈粥樣硬化病變程度[42]的作用。但張倍健等[43]報(bào)道，在包括他汀的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用小檗堿并未進(jìn)一步降低穩(wěn)定型冠心病患者血漿氧化三甲胺和炎癥指標(biāo)水平。此外，小檗堿還有治療高血壓和心力衰竭等藥理作用[42]。有研究確認(rèn)OATP1B3和P-gp與小檗堿攝入和外排有關(guān)[4,44]，小檗堿經(jīng)腸道吸收后在腎臟中分布較高，而非肝臟。武衛(wèi)黨等[45]的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿對(duì)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT1、OCT2、OCT3和OCTN1具有較強(qiáng)的抑制作用，提示小檗堿由以上4種轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用的可能性較大。

3 展望

近年來(lái)，分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展和應(yīng)用，使由生物膜上攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)藥物跨膜的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和肝腎臟清除的過(guò)程得到國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注和研究。以上大多數(shù)研究試驗(yàn)均是在質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞模型中完成，但這種模型不能模擬人體的生理細(xì)胞狀況。其在擁有完整轉(zhuǎn)錄翻譯的人原代肝細(xì)胞中的結(jié)果是否一致還有待進(jìn)一步的試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建議，在進(jìn)行天然中草藥相互作用的研究時(shí)，可通過(guò)體外試驗(yàn)測(cè)定，用決策樹(shù)模型來(lái)確定天然產(chǎn)物的主要成分是否為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物或抑制劑，以及是否需要進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)[4]，這樣可為臨床用藥選擇提供理論依據(jù)。

在我國(guó)，臨床上中西藥聯(lián)用越來(lái)越普遍，藥物相互作用以及不良反應(yīng)與藥物代謝緊密相關(guān)，也是臨床上合理用藥需考慮的重要因素之一。由于中藥制劑中化學(xué)成分復(fù)雜，許多藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制不明確，當(dāng)中西藥聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)使藥物之間的代謝發(fā)生變化，這樣不但會(huì)改變療效，還有可能產(chǎn)生毒副作用。當(dāng)患者就診時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)其用藥史，包括服用的保健藥品。盡管目前缺乏中藥組分和其他化學(xué)藥物之間潛在相互作用的系統(tǒng)評(píng)估，但可以通過(guò)仔細(xì)監(jiān)測(cè)西藥(特別是治療指數(shù)較窄的藥物)的藥代動(dòng)力學(xué)變化來(lái)識(shí)別中藥引起的相互作用，并通過(guò)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量來(lái)避免潛在的不良后果。