趙 靜，柏力萄，李 菲，王丹瑋，吳芳瑩，董廣通，魏軍平

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053）

甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，簡(jiǎn)稱甲減）是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征，主要分為臨床甲減（overt hypothyroidism）和 亞 臨 床 甲 減（subclinical hypothyroidism，SCH，簡(jiǎn)稱亞甲減）。甲減是患病率僅次于甲狀腺結(jié)節(jié)的第二大類甲狀腺疾病，我國(guó)患病率為17.8%，其中臨床甲減與亞甲減的患病率分別為1.1%和16.7%[1,2]，但目前甲減分型繁多，病因較為復(fù)雜，相應(yīng)病理機(jī)制在很大程度上仍未得到闡明。近年來(lái)，miRNA的發(fā)展為多種疾病的闡釋提供了嶄新的視角。越來(lái)越多研究表明，如miRNA與甲狀腺的生理功能，甲減的病因、病理、診斷、治療等方面均具有一定聯(lián)系。多種miRNA在甲狀腺功能減退癥中存在差異表達(dá)，并可能參與相應(yīng)的病理進(jìn)程?，F(xiàn)就miRNA在甲狀腺功能減退癥中的研究及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miRNA概述

微小RNA(microRNA miRNA)是一組內(nèi)源性、功能性的非編碼小RNA，長(zhǎng)度約18-24個(gè)核苷酸，可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)，影響下游蛋白的翻譯，進(jìn)而參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、機(jī)體應(yīng)激、免疫、生長(zhǎng)和發(fā)育等多種生物學(xué)過(guò)程，并發(fā)揮重要調(diào)控作用[3]。miRNA可調(diào)控人類近1/3的信使RNA（messenger RNA，mRNA），而miRNA的表達(dá)改變可能導(dǎo)致多種病理狀態(tài)和臨床疾病包括腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等的發(fā)生發(fā)展。

成熟miRNA形成的經(jīng)典過(guò)程一般包括如下步驟：第一步，miRNA基因主要被RNA聚合酶II（RNA polymerase II，POLⅡ）轉(zhuǎn)錄成長(zhǎng)度為幾百到幾千個(gè)核苷酸且具有典型發(fā)夾結(jié)構(gòu)的miRNA初級(jí)前體primiRNA。第二步，pri-miRNA在雙鏈的RNA核酸內(nèi)切酶RNaseⅢ-Drosha、雙鏈RNA結(jié)合蛋白迪喬治綜合征危象區(qū)基因 8（Di George syndrome critical region8，DGCR8）作用下，被加工為大小約70個(gè)核苷酸并可形成莖-環(huán)結(jié)構(gòu)的miRNA前體，即pre-miRNA，這一次剪切發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)。第三步，pre-miRNA通過(guò)輸出蛋白5（exportin 5,XPO 5）從核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，并被Dicer內(nèi)切酶剪切加工為不完全配對(duì)的雙鏈RNA雙體miRNA/miRNA*，其中miRNA與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex,RISC)結(jié)合，形成微小RNA基因沉默復(fù)合物（miRISC），miRISC可與特定靶mRNA 的 3′-非編碼區(qū)（3′-UTR）結(jié)合，從而降解mRNA或阻遏其翻譯，進(jìn)而影響基因的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，而關(guān)鍵miRNA生物發(fā)生因子的遺傳改變可導(dǎo)致疾病[4,5]。

目前研究表明，miRNA與甲狀腺的生理功能，甲減的病因、發(fā)病機(jī)理、診斷、治療等均有一定關(guān)系，因此，深入了解miRNA在發(fā)育和疾病中的作用，有助于探明甲減的發(fā)病機(jī)制，并有望為未來(lái)針對(duì)甲減的miRNA靶向藥物如miRNA抑制劑的開(kāi)發(fā)提供部分思路。

2 miRNA在甲狀腺生理功能中的作用

2.1 miRNA與甲狀腺發(fā)育

miRNA是一類小的非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要調(diào)控作用。Dicer酶作為miRNA成熟過(guò)程中的關(guān)鍵酶之一，對(duì)于闡明miRNA功能意義重大。迄今為止，已經(jīng)在幾種條件性Dicer敲除的小鼠模型中證明了miRNA對(duì)于正常器官發(fā)生的重要性，相關(guān)研究證實(shí)其在甲狀腺的發(fā)育過(guò)程中也起到關(guān)鍵作用。一方面，miRNA通過(guò)調(diào)整甲狀腺特異性基因的表達(dá)，維持甲狀腺組織自穩(wěn)態(tài)。Rodriguez W等[6]發(fā)現(xiàn)Dicer突變小鼠可以發(fā)生嚴(yán)重甲狀腺功能減退并在斷奶后迅速死亡，并在Dicer突變小鼠甲狀腺中觀察到明顯的甲狀腺濾泡破壞以及鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（Sodium/iodine symporter,NIS）表達(dá)的明顯下調(diào)，證實(shí)由于Dicer失活導(dǎo)致的miRNA成熟異?？蓢?yán)重干擾功能性甲狀腺分化。Undeutsch H等[7]設(shè)計(jì)了甲狀腺細(xì)胞特異性Dicer1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)甲狀腺細(xì)胞中Dicer1缺陷與甲狀旁腺纖維化，脂肪形成和Tgf-β信號(hào)傳導(dǎo)基因的增強(qiáng)表達(dá)均有關(guān)系。從而證實(shí)Dicer1是甲狀腺濾泡組織，甲狀腺細(xì)胞分化和甲狀腺腫大發(fā)展所必需的。Frezzetti D等[8]認(rèn)為甲狀腺的發(fā)育和早期分化不受Dicer缺乏的影響，而嚴(yán)重的甲狀腺功能減退癥在出生后逐漸發(fā)展，導(dǎo)致體重減輕和壽命縮短。因此，完整的miRNA加工機(jī)制對(duì)于甲狀腺生理學(xué)至關(guān)重要，特定miRNA的失調(diào)也可能與人類甲狀腺功能障礙有關(guān)。另一方面，DGCR8蛋白是miRNA生物發(fā)生機(jī)制的重要組成部分，其缺失也導(dǎo)致嚴(yán)重的甲狀腺功能減退，動(dòng)物體重迅速下降最終導(dǎo)致腎衰竭和動(dòng)物死亡，進(jìn)一步證實(shí)miRNA在甲狀腺器官穩(wěn)態(tài)中所發(fā)揮的重要功能[9]。

2.2 miRNA與甲狀腺激素（Thyroid hormone,TH）

甲狀腺是貯存及分泌TH的重要器官，TH廣泛存在于機(jī)體的各組織器官,調(diào)節(jié)糖類、脂肪、蛋白質(zhì)的合成和分解代謝,并在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝及能量消耗等生理進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。骨骼肌是TH的重要靶組織之一，生理水平的TH可調(diào)節(jié)人體骨骼肌中的多個(gè)基因，左旋甲狀腺素（L-T4）治療可誘導(dǎo)骨骼肌中miR-206/miR-133b初級(jí)轉(zhuǎn)錄物的大量下調(diào)[10]。然而在針對(duì)血清中miRNA表達(dá)譜的研究中則未發(fā)現(xiàn)不同甲狀腺狀態(tài)下miRNA的表達(dá)存在顯著差異[11]。

3 miRNA在甲減發(fā)病中的作用

3.1 miRNA與自身免疫性甲狀腺炎

甲狀腺功能減退癥病因復(fù)雜，以原發(fā)性甲減多見(jiàn)，約占99%，其中自身免疫、甲狀腺手術(shù)、甲亢碘131治療三大原因則占90%以上，其他包括放射性碘或抗甲狀腺藥物的使用，以及與甲狀腺無(wú)關(guān)的藥物如胺碘酮，鋰和干擾素的不良反應(yīng)等[12]。橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）作為自身免疫性甲狀腺疾病中的最常見(jiàn)類型，是成人原發(fā)性甲減的重要原因[13]。研究表明，多種miRNA的異常表達(dá)與HT的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后之間存在密切聯(lián)系，如miR-142-5p被認(rèn)為可能通過(guò)調(diào)控緊密連接蛋白-1(tight junction protein 1,CLDN1)從而影響HT發(fā)病，而miR-155則可通過(guò)影響Th1、Th17等CD4+T細(xì)胞亞群分化以及分泌炎癥性細(xì)胞因子參與HT的發(fā)生、發(fā)展。目前已有針對(duì)miRNA的靶向藥物處于臨床試驗(yàn)階段，并取得了一定療效，未來(lái)有望將miRNA靶向治療劑應(yīng)用于HT診療中，從而達(dá)到早期治療HT，防止自身免疫性炎癥過(guò)程中甲狀腺濾泡細(xì)胞的破壞及其向甲減的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

3.2 miRNA與先天性甲狀腺功能減退癥(congenital hypothyroidism,CH)

CH即出生時(shí)即診斷的甲狀腺激素缺乏癥，是引發(fā)嬰幼兒精神發(fā)育遲緩的最常見(jiàn)原因之一，因可臨床干預(yù)，故早期診斷及治療十分重要，部分miRNAs被認(rèn)為在CH的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起到一定作用。Li W等[14]的研究表明miRNA-124-3p通過(guò)靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白6（Programmed cell death 6,PDCD6）而在CH中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并有望作為嬰兒CH的潛在治療靶標(biāo)，這在一定程度上闡明了miR-124-3p在CH中的作用和分子機(jī)制。

4 miRNA與甲減相關(guān)并發(fā)癥

4.1 脂代謝紊亂

甲減是繼發(fā)性脂代謝紊亂的常見(jiàn)病因之一，?？梢?jiàn)血清總膽固醇（Total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、甘油三酯（triglyceride,TG）升高，從而增加心血管事件的發(fā)生及死亡率，其發(fā)生機(jī)制主要與甲狀腺激素水平下降有關(guān)[15]。一般認(rèn)為，甲狀腺激素能夠上調(diào)肝臟細(xì)胞膜LDL-C受體mRNA表達(dá)及3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase,HMGR)活性、參與膽固醇分解代謝等，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，而甲狀腺激素不足則會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的脂代謝紊亂。多個(gè)研究表明，miRNA的表達(dá)改變可能導(dǎo)致血脂水平異常，如miR-22是血脂異常的重要調(diào)節(jié)因子，并可能作為治療與肥胖相關(guān)的血脂異常的潛在候選miRNA[16]。miR-30c則可通過(guò)減少脂質(zhì)生物合成和脂蛋白分泌，從而調(diào)節(jié)肝臟和血漿脂質(zhì)濃度，而提高miR-30c水平可能有助于治療高脂血癥及其相關(guān)疾病[17]。

4.2 心臟病變

心臟是甲狀腺激素重要的靶器官,甲減常可影響心臟，而出現(xiàn)心肌收縮力減弱、心排血量降低、心臟擴(kuò)大、心包積液等一系列癥狀體征，即甲減性心臟病，miRNA可從基因?qū)用孑o助闡釋其發(fā)生發(fā)展機(jī)制。張司蕾等[18]對(duì)甲減大鼠心肌中miRNA表達(dá)情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)miR-206表達(dá)升高，，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)表達(dá)水平下降，而這種變化又可被L-T4所糾正，進(jìn)而指出，甲減大鼠心肌miR-206可能通過(guò)對(duì)IGF-1蛋白的轉(zhuǎn)錄后抑制作用，參與甲減性心臟病變發(fā)生。

4.3 腦發(fā)育異常

妊娠期甲狀腺激素缺乏?？蓢?yán)重影響胎兒大腦發(fā)育，多種miRNAs在甲減所致腦發(fā)育異常中也有差異表達(dá)。邢倩等[19]對(duì)甲減及正常Wistar母鼠后代腦組織的差異性表達(dá)miRNA譜進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲減胎/仔鼠腦組織中 mir-206、mir-324-5p、mir-34c、mir-204、mir-194、mir-146b、mir-532-5p、mir-384-5p、mir-215、mir-212增高2倍以上，而mir-200b、mir-200c、mir-217、mir-672、mir-139-5p、mir-376-3p、mir-672、mir-204、mir-335、mir-376-3p等表達(dá)則降低50%以上。研究組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[20]，miR-206可通過(guò)靶向BDNF的3'-UTR，從而參與妊娠早期甲狀腺功能減退癥母鼠后代的腦發(fā)育。神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells,NSCs）是甲狀腺激素的主要靶標(biāo)，miR-125b-5p可能通過(guò)靶向調(diào)控Stat3從而影響NSCs分化，進(jìn)而參與抑制甲減發(fā)展進(jìn)程，,在一定程度上闡明了甲狀腺激素在大腦發(fā)育過(guò)程中的潛在機(jī)制[21]。又有研究表明，miR-124可抑制甲狀腺功能減退大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，從而保護(hù)甲減大鼠的神經(jīng)細(xì)胞[22]。

5 亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism,SCH)

5.1 SCH與脂代謝紊亂

SCH可導(dǎo)致血脂水平的變化，，并與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，ATH)密切相關(guān)，miRNA則作為基因調(diào)節(jié)劑參與了SCH患者的ATH及血脂異常進(jìn)程。張新煥等[23,24]將受試者分為正常組（n=22）、單純SCH組（n=20）、SCH伴ATH組（n=21）以及單純ATH無(wú)SCH（n=22）組，觀察6種與動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)的血清 miRNA（miR-21-5p、miR-125a-5p、miR-126-3p、miR-210、miR-221-3p、miR-222-3p）的差異表達(dá)。結(jié)果表明，miR-21-5p在SCH以及SCH合并ATH患者中均存在特異性表達(dá)上調(diào)，miR-125a-5p，miR-126-3p，miR-221-3p和miR-222-3p的下調(diào)可能是SCH合并ATH或者單純ATH患者中動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)，而miR-126-3p則在所有ATH患者中均存在特異性表達(dá)。張立亞等[25]對(duì)小鼠SCH模型的肝臟miRNA表達(dá)譜進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)miR-10b-5p、miR-24-3p、miR-29a-3p、miR-30b-5p、miR-34a-5p、miR-125b-5p、miR-130a-5p和miR-199a-5p等表達(dá)量顯著下調(diào)，進(jìn)一步通路分析表明，miR-34a-5p/Aldh3a2、miR-34a-5p/Txn、miR-130a-3p/Eef1b、miR-130a-3p/Psap以及miR-24-5p/Selenbp2等通路調(diào)控關(guān)系在SCH脂代謝紊亂的發(fā)病中起到一定作用。

5.2 SCH與冠心病

SCH在冠心病的發(fā)展中也起到關(guān)鍵作用，Quan X等[26]研究了冠心病患者中循環(huán)miRNA的表達(dá)情況，表明miR-146a水平與SCH患者的冠心病發(fā)病率及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)，而血漿TSH水平與miR-146a水平正相關(guān)，循環(huán)miR-146a可能是SCH患者冠心病的潛在生物標(biāo)志物。何雨峰等[27]同樣對(duì)循環(huán)miR-146a水平對(duì)SCH病人冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了探討，結(jié)論認(rèn)為miR-146a是SCH患者冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血漿miR-146a水平對(duì)SCH患者冠心病發(fā)病具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

5.3 SCH與妊娠期流產(chǎn)

目前SCH已被證明與多種妊娠并發(fā)癥有關(guān)，包括自然流產(chǎn)（spontaneous abortion,SA），miRNA在一定程度上對(duì)其機(jī)制做出闡述。Zhou Y等[28]通過(guò)測(cè)定SCH，SCH與SA（SCH+SA）患者以及SA患者和健康對(duì)照（HC）患者的血清miRNA表達(dá)，指出miR-940或miR-486-5p可能是SCH患者SA早期診斷的潛在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，有助于臨床用于早期診斷及干預(yù)。

6 miRNA在中醫(yī)藥中的應(yīng)用

MiRNA理論為中醫(yī)藥的發(fā)展提供了新的切入點(diǎn)，目前其在中醫(yī)藥中的運(yùn)用主要體現(xiàn)在疾病的中醫(yī)辨證分型、發(fā)病機(jī)制及中藥藥效闡釋等方面，具體如血瘀證的辨證分型及診斷網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建、乙型肝炎肝硬化中醫(yī)綜合征的發(fā)展評(píng)估、對(duì)川楝子誘導(dǎo)小鼠肝臟損傷的機(jī)制闡述及作為潛在的生物標(biāo)志物評(píng)估中藥臨床療效的運(yùn)用等方面。

6.1 miRNA與中醫(yī)辨證

證侯是對(duì)中醫(yī)學(xué)對(duì)疾病當(dāng)前階段的病位、病性等所作的結(jié)論，體現(xiàn)著從分子、細(xì)胞到組織、器官、系統(tǒng)水平的綜合動(dòng)態(tài)變化。而miRNA參與人體多種生物學(xué)過(guò)程，并具有特異性及時(shí)空性的特點(diǎn)，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，miRNA及其表達(dá)的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程和與臨床上出現(xiàn)的癥狀、體征必然有內(nèi)在聯(lián)系，并參與證侯的發(fā)生和動(dòng)態(tài)演變[29]。目前已有研究表明，miRNA作為潛在的生物標(biāo)志物，用于評(píng)估慢性乙型肝炎[30,31]、乙型肝炎肝硬化[32]、胰腺癌[33]等疾病中不同中醫(yī)證候的分類及演變趨勢(shì)，在一定程度上闡述了不同中醫(yī)證侯在這些疾病中的分子基礎(chǔ)。Liao J[34]等對(duì)血瘀證的研究則表明，miR-146b-5p，-199a-5p和23種靶向mRNA形成了血瘀證的診斷網(wǎng)絡(luò)，可能為血瘀證的診斷提供更客觀的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。

6.2 miRNA與中醫(yī)體質(zhì)

體質(zhì)是人體受先天因素和后天因素的影響從而在形態(tài)和功能等方面所具備的固有相對(duì)穩(wěn)定的特性。中醫(yī)體質(zhì)理論認(rèn)為，體質(zhì)在一定程度上決定了疾病的易感性及其發(fā)展方向，對(duì)體質(zhì)的準(zhǔn)確辨識(shí)可以幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。miRNA與體質(zhì)也有一定關(guān)系。體質(zhì)不同的人可能具有不同的miRNA表達(dá)譜。有研究[35]表明，陽(yáng)虛質(zhì)與陰虛質(zhì)擁有不同的miRNA表達(dá)譜，甲狀腺激素信號(hào)傳導(dǎo)途徑在兩種體質(zhì)中均存在，這些調(diào)節(jié)甲狀腺激素信號(hào)通路的miRNA可能與陽(yáng)虛質(zhì)的冷不耐受與陰虛質(zhì)的熱不耐受有關(guān)。因此，有望通過(guò)miRNA差異表達(dá)進(jìn)一步闡述中醫(yī)體質(zhì)的不同特征，從而為體質(zhì)的微觀辨別提供思路。

6.3 miRNA與中藥作用機(jī)制

miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因進(jìn)行調(diào)控，被證實(shí)與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)，而外源性來(lái)自中藥的miRNA可吸收入體內(nèi)穩(wěn)定存在，并調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物基因表達(dá)，為從miRNA角度闡釋中藥調(diào)控機(jī)制提供思路，并有潛力作為口服的基因靶向治療劑進(jìn)行研究[36,37]。多個(gè)研究已經(jīng)表明，中藥可以通過(guò)調(diào)控miRNA及其相應(yīng)通路，進(jìn)而在疾病治療中發(fā)揮作用。如中藥復(fù)方和氣散可能通過(guò)影響miRNA-144-3p及相應(yīng)信號(hào)通路，改變血清激素水平、恢復(fù)病變卵巢形態(tài)、改善胰島素抵抗等從而改善多囊卵巢綜合征[38]。滋陰和清火中藥復(fù)合制劑可通過(guò)調(diào)控下丘腦Lin28/let7途徑在性早熟模型大鼠中起到一定作用[39]。中藥瀉肺利水方可通過(guò)下調(diào)心肌中miR-25-3p和miR-25-5p的表達(dá)，上調(diào)心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶2a（sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase2a,SERCA2a）心肌mRNA表達(dá)，改善在心力衰竭大鼠的心功能[40]。

6.4 miRNA與中藥肝毒性

中藥的肝毒性是中藥使用中不可忽視的臨床問(wèn)題，多種中藥都被報(bào)道肝毒性，如何首烏、黃藥子、川楝子等，然而因?yàn)橹兴幊煞謴?fù)雜，其引起肝毒性的毒理學(xué)機(jī)制很大程度上未被闡明。黃藥子作為癭病常用中藥，具有散結(jié)的作用，常用與甲狀腺結(jié)節(jié)等的中醫(yī)診療之中。但是其肝毒性不可忽視，miRNA在闡述其肝毒性發(fā)生機(jī)制方面也取得了一定進(jìn)展。楊睿等基于miRNA進(jìn)行黃藥子肝毒性生物標(biāo)志物的篩選及毒性機(jī)制的探索研究表明，miR-5099可以作為黃藥子誘導(dǎo)急性肝毒性的特異性血清生物標(biāo)志物。而miR-200a-3p，miR-5132-5p和miR-5130及其控的質(zhì)網(wǎng)蛋白應(yīng)激通路，以及靶基因Dnaja1可能在黃藥子乙酸乙酯提取物誘導(dǎo)的急性肝毒性中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[41]。盛云華等對(duì)黃藥子及山豆根所致的肝損傷進(jìn)行研究，認(rèn)為miR-23和miR-142-5p可作為黃藥子致肝損傷早期敏感指標(biāo)之一[42]。川楝子味苦有小毒，有疏肝行氣、止痛、驅(qū)蟲等功效，臨床常用于癭病的治療之中，其肝毒性同樣引起臨床廣泛關(guān)注。部分研究對(duì)miRNA在川楝子引起肝毒性的機(jī)制進(jìn)行了探討，Zheng J等[43]通過(guò)對(duì)川楝子誘導(dǎo)的肝損傷小鼠肝臟樣品mRNA和microRNA表達(dá)譜進(jìn)行分析，指出經(jīng)川楝子提取物處理后8種miRNA和1,723種mRNA有顯著改變。對(duì)于8個(gè)差異表達(dá)的miRNA，收集了它們預(yù)測(cè)的靶基因，并選擇了最終的125個(gè)基因和4個(gè)miRNA（miR-139-5p，miR-199a-5p，miR-2861和miR-3960）進(jìn)行研究，結(jié)果表明，川楝子提取物引起了小鼠細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，基因表達(dá)和細(xì)胞發(fā)育等多方面的細(xì)胞功能紊亂，推測(cè)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的肝細(xì)胞壞死是川楝子提取物的主要肝臟毒性。研究人員在隨后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步中指出[44]，血清miR-370-3p可能通過(guò)升高p21蛋白和細(xì)胞周期蛋白E(cell cycle protein E,cyclin E)加劇細(xì)胞毒作用，產(chǎn)生肝毒性，從而揭示了川楝子誘導(dǎo)小鼠肝臟損傷的機(jī)制。miRNA在甲減中醫(yī)藥治療中的應(yīng)用目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，未來(lái)有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，miRNA在甲狀腺的生理功能以及甲減的發(fā)病、并發(fā)癥等進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，有望作為疾病治療的靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床中。此外，miRNA在中醫(yī)藥中的應(yīng)用也取得了一定進(jìn)展，未來(lái)有待進(jìn)一步將甲減不同證型及正常對(duì)照人群進(jìn)行miRNA的基因表達(dá)譜分析，篩選甲減各證型的差異基因，從基因?qū)用鎸?duì)甲減的證型本質(zhì)和病理機(jī)制進(jìn)行探索，并試圖闡釋甲減不同中醫(yī)證候形成的生物學(xué)基礎(chǔ)及發(fā)生機(jī)理，為未來(lái)完善甲減不同證型的生物標(biāo)志物及靶點(diǎn)干預(yù)提供客觀科學(xué)依據(jù)。