楊 華，張克利，李 寧，張莉莉

［作者單位］261021山東濰坊，陸軍第80集團軍醫(yī)院（楊華，張克利，李寧，張莉莉）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種較為常見的自身免疫性疾病，眼肌麻痹、復視是最為常見的首發(fā)癥狀，也可累及面肌、咽喉肌、四肢肌群，以呼吸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的病例較罕見。除常規(guī)藥物外，新型免疫抑制劑、生物制劑、血漿置換、機械通氣等對于難治性重癥肌無力及肌無力危象的救治起到重要的作用。該文報道1例首發(fā)呼吸肌受累的伴胸腺瘤重癥肌無力，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻進行歸納分析，以提高醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

患者，男，41歲，平素體健，無吸煙史，因憋氣、呼吸困難、咳嗽1個月于2014年3月在筆者醫(yī)院呼吸科就診，查體：體溫36.8℃，呼吸25次/min，口唇無發(fā)紺，兩肺呼吸音粗，左下肺聞及濕啰音，未聞及干啰音。查血常規(guī)、紅細胞沉降率、C反應蛋白、降鈣素原正常，血氣分析正常，痰培養(yǎng)及痰抗酸桿菌陰性，胸部CT示雙肺紋理清晰，肺功能示阻塞性通氣功能障礙，彌散功能正常，支氣管舒張試驗陰性，呼出氣一氧化氮測定正常，纖支鏡示支氣管黏膜輕度充血，支氣管黏膜病理檢查見中性粒細胞，未見腫瘤細胞，抗酸染色陰性，真菌鏡檢陰性?？垢腥局委熜Ч患眩栉氩嫉啬蔚?、噻托溴銨、沙丁胺醇、茶堿緩釋片、地氯雷他定治療，病情好轉(zhuǎn)，2014年5月復查肺通氣功能無改善，擬診小氣道病變，繼續(xù)吸入噻托溴銨、口服羅紅霉素，2014年6月和2014年12月兩次復查肺功能仍示阻塞性通氣功能障礙，因臨床癥狀明顯緩解于2015年1月，故自行停藥。2015年12月喘憋、呼吸困難、咳嗽加重，無發(fā)熱，出現(xiàn)交替性雙眼上瞼下垂、復視，查體：體溫正常，呼吸26次/min，兩肺呼吸音粗，左下肺聞及濕羅音，未聞及干啰音。查血常規(guī)、C反應蛋白、降鈣素原正常，血氣分析正常，抗感染治療癥狀無明顯改善，查抗核抗體譜、肌酶譜、甲狀腺功能三項正常，血清腫瘤標志物正常，頭顱MRI無異常，新斯的明試驗陽性，乙酰膽堿受體抗體陽性，乙酰膽堿酯酶抗體陰性，面神經(jīng)重復神經(jīng)電刺激低頻結(jié)果呈陽性，再次行胸部增強CT提示胸腺瘤，診斷重癥肌無力、胸腺瘤。給予糖皮質(zhì)激素、溴吡斯的明、腦苷肌肽、薄芝糖肽治療，上述癥狀明顯緩解，1個月后行胸腺瘤切除術(shù)。術(shù)后1個月受涼致發(fā)熱，體溫最高38.9℃，咳嗽、咳黃痰，呼吸困難加重，再次右上瞼下垂、復視，查血常規(guī)白細胞總數(shù)19.55×109/L，嗜中性粒細胞15.05×109/L，血氣示Ⅰ型呼吸衰竭，考慮肌無力危象，予無創(chuàng)機械通氣輔助呼吸，靜脈應用甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺、丙種球蛋白，口服溴吡斯的明及抗感染治療，病情好轉(zhuǎn)，以甲強龍及環(huán)磷酰胺維持治療，臨床癥狀逐漸消失，生活工作如常，2018年1月復查肺通氣功能正常。

2 討論

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種以胸腺為靶器官、乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibodies，AChR-AB）介導、細胞免疫依賴的神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，與胸腺的免疫應答相關(guān)。

2.1 癥狀 MG患者的首發(fā)癥狀以眼肌麻痹、復視最為常見，全身型如面肌、咽喉肌、四肢肌群受累，全身型亦不在少數(shù)，如吞咽困難、四肢肌無力等，呼吸肌受累往往發(fā)生于疾病后期。鮮有呼吸肌受累為首發(fā)表現(xiàn)的報道。該例首發(fā)表現(xiàn)為呼吸肌受累導致呼吸困難，較為罕見。

2.2 血清相關(guān)抗體檢查 超過85%的患者血清AchR抗體呈陽性，少部分患者由肌肉特異性酪氨酸激酶蛋白 （muscle specifictyrosinekinase，MuSK）抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（lowdensity lipoprotein receptor-related protein4，LRP4）抗體介導。大約40%的AchR抗體陰性的患者MuSK抗體陽性，女性多發(fā)，MuSK-MG典型表現(xiàn)是急性發(fā)病、快速進展、累及顱葉、頸部和呼吸肌，早期呼吸功能減退，對大劑量免疫抑制劑反應差［1］。自2011年起，LRP4陽性MG已在日、德、美等國家被發(fā)現(xiàn)，我國近年亦有報道［2］，目前已被公認是除AchR抗體和MuSK抗體之外的第三種致病性MG相關(guān)自身抗體，極少伴隨胸腺瘤［3］。血清抗體雙陰性（AchR抗體和AchR抗體）的患者若出現(xiàn)疑似MG的癥狀，不能輕易排除MG，以免漏診誤診。有患者因復視就醫(yī)的報道，雖然AchR抗體和MuSK抗體均陰性，但最終通過單纖維肌電圖檢查和胸部CT發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，確診MG［4］。其他與MG相關(guān)的抗體還有肌聯(lián)蛋白抗體（titin antibody，Titin Ab）、皮層肌動蛋白、Ryanodine受體（Ry R）抗體等。Titin抗體是胸腺瘤重癥肌無力 （myasthenia gravis with thymo-ma，MGT）敏感而特異的血清學指標。Szczudlik等［5］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型重癥肌無力（earlyonset myasthenia gravis，EOMG）伴胸腺瘤和晚發(fā)型重癥肌無力 （late-onset myasthenia gravis，LOMG）titin抗體陽性占比均超過半數(shù)，EOMG伴發(fā)胸腺瘤的特異性高達99%，證明titin抗體在檢測胸腺瘤方面有著重要的價值。

2.3 胸腺瘤的治療 伴發(fā)胸腺瘤的MG更兇險，預后差，手術(shù)切除胸腺瘤可去除始動抗原，減少具有免疫活性的T淋巴細胞的生成，降低抗AChR抗體的合成，是MGT的首選和有效方法［6］。達芬奇機器人胸腺切除術(shù)是近年來發(fā)展的微創(chuàng)手術(shù)，尤其適于AchR抗體陽性和MuSK抗體陰性的MG患者，與胸腺瘤相關(guān)的MG患者Masaoka-Koga分期Ⅰ期和Ⅱ期均主張采取該術(shù)式［7］。對于青少年重癥肌無力（juvenile myasthenia gravis，JMG） 胸腺切除術(shù)的可行性，國內(nèi)外學者一直存在爭議，對胸腺切除后影響患兒免疫功能和生長發(fā)育的擔心是反對手術(shù)的主要觀點。 Madenci等［8］對 2000年—2016年 16項JMG胸腺切除術(shù)的研究報告進行分析，充分認可該方法的安全性及有效性。

2.4 藥物治療 包括膽堿酯酶抑制劑和免疫抑制劑。膽堿酯酶抑制劑適用于所有類型MG，但不宜單獨長期應用。免疫抑制劑常用藥物有糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，抑制AChR-Ab的合成，還可通過抑制骨骼肌中的其他抗體間接保護AchR，達成運動終板中AchR數(shù)量增加，被列為一線藥物。但激素無法從根本上改變MG免疫病理過程，可聯(lián)用其他免疫抑制劑。環(huán)磷酰胺是具有細胞毒性的烷化劑，通過干擾DNA和RNA的結(jié)構(gòu)及功能，抑制免疫細胞的增殖和分化，對MGT療效顯著［9］。免疫抑制劑不良反應較大，可致類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、肝腎功能損害和骨髓抑制等，部分患者因不耐受藥物的不良反應而被迫中止治療?；诖耍滦兔庖咭种苿┯鷣碛嗟貞糜谂R床，尤其適用于激素無效、不能耐受免疫抑制劑不良反應及難治性的MG。可選擇的藥物有他克莫司、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素A等。有學者回顧分析了12項有關(guān)他克莫司治療MG的研究報告，認為長期應用他克莫司是安全有效的［10］。嗎替麥考酚酯主要用于器官移植后抗排異反應和自身免疫性疾病，通過抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，選擇性阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖，具有起效快、不良反應小的特點，單用或聯(lián)用糖皮質(zhì)激素均可，治療MG的常規(guī)劑量1～2g/d，病情穩(wěn)定后每12個月減量500mg/d［11］。環(huán)孢素A主要用于全身型和眼肌型MG，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可以改善肌無力癥狀，降低AchR抗體滴度，不良反應較少。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A對高齡患者也是安全有效的［12］。難治性MG指經(jīng)過足量足療程糖皮質(zhì)激素和至少兩種免疫抑制劑的治療，病情仍無改善或惡化者，具有女性多發(fā)、起病年齡早、MuSK陽性、伴胸腺瘤等特點，病情重，預后差。MG的生物靶向治療是近年來新興的手段，在細胞分子水平應用單克隆抗體與特異性致病靶點相結(jié)合，為難治性MG提供了強有力的幫助。MG周圍血中輔助T細胞增多，抑制T細胞減少，B細胞活性增強，產(chǎn)生過量AchR抗體。B細胞表面的CD20抗原是治療MG的主要靶點之一，利妥昔單抗是人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，與CD20抗原結(jié)合，干預B細胞的激活分化增生。一項針對512例MG患者的研究報告發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療用于難治性MG療效顯著，不良反應少，聯(lián)用利妥昔單抗三周期后潑尼松劑量可減半甚至更多，降低了類固醇型糖尿病和高血脂的發(fā)病率［13］。AchR抗體陽性高滴度的患者若利妥昔單抗療效不佳，換用重組人源化抗人白細胞介素-6受體（IL-6R）的單克隆抗體托珠單抗反應良好，該藥主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，治療MG的臨床報道較少，其療效和安全性有待于進一步研究證實，但不失為治療難治性MG的新思路［14］。新近報道了1例難治性MG應用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、硼替佐米仍難奏效，行自體同源造血干細胞移植術(shù)，兩年后臨床癥狀明顯改善，停用所有口服藥物，僅遺留復視，此例的成功經(jīng)驗為重癥難治性MG患者的治療提供了新的嘗試［15］。

2.5 肌無力危象 肌無力危象是嚴重威脅患者生命的急重癥，以呼吸衰竭為特征，手術(shù)本身、麻醉使用肌松劑、重度通氣功能障礙、呼吸道感染皆可誘發(fā)肌無力危象，機械通氣呼吸支持是搶救成功的關(guān)鍵，有效控制感染、足量膽堿酯酶抑制劑、激素沖擊治療可以提高救治成功率。2016年發(fā)表于《Neurology》的《重癥肌無力管理國際共識》明確肯定了血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白在肌無力危象患者救治中的地位［16］。一項研究報告運用SP-36量表對接受血漿置換的重癥肌無力危象患者進行評估，發(fā)現(xiàn)血漿置換能顯著改善肌無力危象患者的生活質(zhì)量［17］。維持性血漿置換對于MuSK抗體陽性的肌無力危象患者尤為適用［18］。

該病例以呼吸困難為首發(fā)表現(xiàn)，病初胸部CT正常，肺通氣功能異常，按小氣道病變治療癥狀改善，直至1年余后出現(xiàn)雙上瞼下垂、復視等MG的特征性臨床表現(xiàn)，胸部強化CT發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，結(jié)合實驗室和神經(jīng)電生理檢查，符合《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015診斷標準》［19］，得以確診。對于有MG典型臨床表現(xiàn)的患者結(jié)合實驗室檢查、神經(jīng)電生理和影像學檢查，不難做出診斷，但對于僅有呼吸道癥狀且單純以呼吸系統(tǒng)疾病難以解釋的患者要警惕MG，強調(diào)隨訪的重要性。疑似或確診MG的患者常規(guī)胸部CT檢查，若平掃無異常，有必要進行強化CT掃描、磁共振檢查或動態(tài)觀察，以防微小胸腺瘤漏診。早期診斷和治療可以提高生存率，改善生活質(zhì)量。并發(fā)肌無力危象時應及時采取機械通氣等綜合治療，可以顯著改善預后。