唐寧寧，黃曉兵△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610041)

淋巴瘤是我國(guó)發(fā)病率增速最快的腫瘤之一，腫瘤異質(zhì)性高，盡管傳統(tǒng)的放化療等的綜合治療可使病情部分緩解，靶向治療等新藥的出現(xiàn)也使部分淋巴瘤預(yù)后有所改善，但仍有很多患者面臨耐藥、疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)等問(wèn)題。因此新的治療方法的出現(xiàn)對(duì)改善淋巴瘤的預(yù)后尤其重要。近年來(lái)腫瘤免疫治療逐漸成為腫瘤治療中的一股主力軍，在淋巴瘤的治療領(lǐng)域中也取得了巨大的進(jìn)展。其中免疫檢查點(diǎn)便是腫瘤免疫治療的一個(gè)重要的新靶點(diǎn)。PD-1是目前研究廣泛的免疫檢查點(diǎn)分子。其生物抑制劑已被開(kāi)發(fā)出來(lái)且用于臨床。本文回顧總結(jié)PD-1抑制劑在淋巴瘤的治療歷程。

1 PD-1及其配體

PD-1是一種免疫檢查點(diǎn)受體，在T細(xì)胞上表達(dá)，為T(mén)細(xì)胞活化提供協(xié)同刺激信號(hào)，另外在B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、單核細(xì)胞和一些樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)上誘導(dǎo)表達(dá)[1]。 PD-1有程序性死亡受體配體-1(PD-L1)和程序性死亡受體配體-2(PD-L2)兩個(gè)配體。PD-L1在T和B細(xì)胞、DCs、巨噬細(xì)胞(MΦ)、骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞上有表達(dá)，在一些非造血細(xì)胞上也有表達(dá)。PD-L2主要在MΦ、DCs、肥大細(xì)胞和少許B細(xì)胞上表達(dá)[2]，分布較局限。由于PD-L1的調(diào)節(jié)作用最為突出，故目前對(duì)于PD-L1的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于PD-L2。

在生理狀態(tài)下，PD-1與其配體交互作用，介導(dǎo)負(fù)性調(diào)節(jié)，使T細(xì)胞活化抑制，上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，誘導(dǎo)和維持外周免疫耐受[3]。惡性腫瘤細(xì)胞通常過(guò)度表達(dá)PD-1及其配體，促使腫瘤細(xì)胞從免疫系統(tǒng)逃逸，對(duì)抗腫瘤免疫產(chǎn)生不利影響。單克隆抗體的作用機(jī)制便是通過(guò)阻斷這一通路來(lái)使被抑制的效應(yīng)T細(xì)胞功能恢復(fù)，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)，用于腫瘤免疫治療。

2 PD-1抑制劑在淋巴瘤中的應(yīng)用

目前應(yīng)用于惡性淋巴瘤的PD-1通路抑制劑主要有Nivolumab、Pembrolizumab和Pidilizumab，均為人源化的單克隆抗體。三者通過(guò)阻斷PD-1通路起作用，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答[4]。臨床已用于多種實(shí)體腫瘤及淋巴瘤的治療。

2.1 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)cHL的惡性細(xì)胞特征是在9p24·1位點(diǎn)發(fā)生基因改變，致使PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)[5]，使其逃避免疫監(jiān)視。提示阻斷這一通路是治療cHL的有效方法。

Pembrolizumab在復(fù)發(fā)和難治性cHL患者中表現(xiàn)出優(yōu)越的療效和安全性。Armand等的另一項(xiàng)研究納入布倫妥昔單抗(Brentuximab vedotin，BV)治療無(wú)效的復(fù)發(fā)難治cHL患者共31例，給予10 mg/kg的Pembrolizumab治療，每2周一次，結(jié)果分析顯示與Nivolumab相當(dāng)： 客觀反應(yīng)率(ORR)為65%，16%患者達(dá)到完全緩解(CR)，48%患者達(dá)到部分緩解(PR)[6]。隨后Chen 等開(kāi)展的II期臨床研究(KEYNOTE-087)共納入210例復(fù)發(fā)難治cHL患者，分為3個(gè)組：自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)及后續(xù)BV治療失敗的患者69例(組1)，BV治療失敗而未行auto-HSCT治療的患者81例(組2)，在auto-HSCT后復(fù)發(fā)而未接受BV治療的患者60例，其中25例在auto-HSCT前接受BV治療(組3)。所有患者接受每3周一次，每次200 mg的Pembrolizumab 治療，在所有患者中，ORR為69%，組1中ORR為73.9%(15個(gè)CRs和36個(gè)PRs)，組2中ORR為64.2%(20個(gè)CRs和32個(gè)PRs)，組3中ORR為70.0%(12個(gè)CRs和30個(gè)PRs)[7]。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)是甲狀腺功能減退和發(fā)熱。

Armand等開(kāi)展的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)共納入243例患者接受每2周一次，每次3 mg/kg的Nivolumab治療，結(jié)果顯示ORR為69%，其中CR為16%，PR為53%。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為16.6個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存(PFS)中位數(shù)為14.7個(gè)月。最常見(jiàn)的與藥物相關(guān)的不良事件是疲勞與腹瀉[8]。

2.2 濾泡性淋巴瘤(FL)研究發(fā)現(xiàn)影響FL患者的預(yù)后的一個(gè)因素是腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的分子特征，存在于腫瘤微環(huán)境中。FL患者腫瘤微環(huán)境中的腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞(TILs) 表達(dá)PD-1，CD4+PD-1高表達(dá)的 FL TILs(CD4+PD-1hiFL TILs)失去了對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)，破壞FL TILs的微環(huán)境可以恢復(fù)PD-1hi亞群的細(xì)胞因子信號(hào)。這為PD-1抑制劑治療FL患者提供了理論依據(jù)[9]。Lesokhin 等報(bào)道了使用Nivolumab治療復(fù)發(fā)或難治惡性血液病患者81例，其中FL患者10例。結(jié)果顯示ORR率為40%，1 例獲得 CR，3 例獲得PR，6 個(gè)月 PFS 率為 68%。不良事件多為I/II級(jí)[10]。

2.3 NK/T細(xì)胞淋巴瘤(NKTCL)目前經(jīng)過(guò)一線(xiàn)治療，NKTCL的遠(yuǎn)期療效依然不理想，多項(xiàng)臨床研究顯示PD-1抑制劑的使用可提高總生存。其原因是NKTCL患者的TILs中高表達(dá)PD-1[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)NKTCL患者早期復(fù)發(fā)和預(yù)后不良與血漿可溶性PD-L1蛋白(sPD-L1)水平相關(guān)[12]。Kwong等使用Pembrolizumab治療7例復(fù)發(fā)或難治性NKTCL患者。發(fā)現(xiàn)每例患者均有反應(yīng)，2例患者達(dá)到CR(包括臨床、放射學(xué)、形態(tài)學(xué)及分子學(xué))，3例患者獲得臨床及放射CRs，2例獲得分子學(xué)緩解[13]。Li等采用Pembrolizumab治療7例復(fù)發(fā)/難治NKTCL患者，ORR為57.1%，CR率為28.6%，PR率為28.6%。不良事件主要發(fā)生在I級(jí)至III級(jí)之間，發(fā)生的與免疫相關(guān)性肺炎是能夠耐受的[14]。

2.4 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)在DLBCL的患者中，PD-L1不僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞[PD-L1(+)]上，亦表達(dá)于腫瘤微環(huán)境中[mPD-L1(+)]。PD-L1(+)患者的5年OS和PFS明顯低于PD-L1(-)的患者，mPD-L1(+)的患者更容易對(duì)一線(xiàn)化療產(chǎn)生耐藥性[15]。美國(guó)血液學(xué)年會(huì)(ASH 會(huì)議)報(bào)告了PD-L1也存在血漿中，sPD-L1升高的患者預(yù)后不良，3年OS為76%，對(duì)照組為89%[16]。上述研究提示腫瘤細(xì)胞和血漿中特異性表達(dá)PD-L1在是DLBCL獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PD-1/PD-L1抑制劑可能成為難治性DLBCL的有利方案。

一項(xiàng)II期臨床研究(NCT00532259)評(píng)估了Pidilizumab在Auto-HSCT后DLBCL中的療效和安全性。納入DLBCL患者66例，在Auto-HSCT后1～3個(gè)月接受Pidilizumab 1.5 mg/kg治療3 個(gè)周期。在第一次治療后的16個(gè)月，PFS率為72%。其中35例在Auto-HSCT后達(dá)到SD的患者中，34%患者達(dá)到CR，17%患者達(dá)到PR，37%患者SD，ORR率為51%，平均反應(yīng)時(shí)間30周。無(wú)明顯的輸注反應(yīng)、自身免疫毒性或與治療相關(guān)的死亡率[17]。

3 PD-1抑制劑的聯(lián)合治療

目前PD-1抑制劑單藥治療已取得喜人的效果，但仍有多種因素可影響其療效。動(dòng)物和臨床研究表明PD-1+ T細(xì)胞也可以表達(dá)其他抑制性受體，如CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、CD160、CD244等[18]。因此，單獨(dú)阻斷PD-1信號(hào)通路并不能完全恢復(fù)抗腫瘤T細(xì)胞的功能，聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑如Ipilimumab(抗CTLA-4的人源化單克隆抗體)、抗LAG-3單抗等治療可有更多臨床獲益。另外與免疫調(diào)節(jié)劑如來(lái)那度胺等或腫瘤疫苗、Toll樣受體配體激動(dòng)劑等非特異性免疫治療藥物聯(lián)合使用亦可能為淋巴瘤的治療帶來(lái)新的契機(jī)。

Jason等一項(xiàng)關(guān)于聯(lián)合治療的II期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合Pidilizumab與利妥昔單治療復(fù)發(fā)性FL患者32例。在可進(jìn)行療效分析的29例患者中，ORR為66%，其中52%患者達(dá)CR，14%患者達(dá)PR。最常見(jiàn)的不良事件為貧血、疲勞和呼吸道感染，未發(fā)生自身免疫或治療相關(guān)的III/IV級(jí)毒性[19]。

4 PD-1臨床應(yīng)用的安全性

雖然PD-1抑制劑的應(yīng)用改善了惡性淋巴瘤的預(yù)后，其總體毒性也低于標(biāo)準(zhǔn)化療。但抗腫瘤T細(xì)胞免疫增強(qiáng)的同時(shí)，也導(dǎo)致自身免疫失耐受，對(duì)正常組織和器官造成損害，發(fā)生免疫相關(guān)的不良事件(irAEs)，它們可能是嚴(yán)重甚至威脅生命的，需要引起重視。

一項(xiàng)Meta分析了對(duì)來(lái)自46項(xiàng)研究的12808例接受抗PD-1/PD-L1治療的患者的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：任何級(jí)別的irAEs總發(fā)生率為26.82%，嚴(yán)重級(jí)別的irAEs發(fā)生率為6.10%，irAE的死亡率約為0.17%。irAEs的發(fā)生是器官特異性的，與藥物劑量無(wú)關(guān)，而與腫瘤和藥物類(lèi)型有關(guān)[20]。Baxi等對(duì)比了PD-1/PD-L1抗體與化療、靶向治療的不良事件進(jìn)行比較。結(jié)果顯示器官特異性免疫反應(yīng)不良事件在抗PD-1藥物中發(fā)生率很低，但與對(duì)照治療相比風(fēng)險(xiǎn)增加。在與免疫激活有關(guān)的一般不良事件中與對(duì)照組是相似的[21]。

一些針對(duì)irAEs的藥物如抗組胺藥、類(lèi)固醇激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和抗腫瘤壞死因子等可以在不消除抗腫瘤免疫反應(yīng)的情況下抑制炎癥反應(yīng)，從而改善irAEs。我們需要更多的研究PD-1抑制劑irAEs發(fā)生發(fā)展背后的機(jī)制及其特征，進(jìn)而改善治療和管理策略，提高PD-1抑制劑臨床使用的療效及安全性。

5 總結(jié)與展望

PD-1抑制劑在復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤治療中療效顯著且耐受性良好，PD-1抑制劑與其他免疫點(diǎn)抑制劑、靶向治療、化療等的聯(lián)合治療可以很大程度的改善疾病的總體預(yù)后，但對(duì)于聯(lián)合治療的合理方案及策略需要我們進(jìn)一步研究。另外如何診斷和有效管理PD-1抑制劑的毒性尤其是irAEs也為我們帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。我們期望對(duì)PD-1抑制劑的治療有更深的認(rèn)識(shí)，讓惡性淋巴瘤的治療能更豐富及安全有效。