王相峰，張四喜，宿文昱，李月陽*

0 引言

慢性便秘是一種世界性的常見病和慢性病，主要表現為排便次數減少，便意減弱甚至消失，并伴有胃腸道蠕動功能下降以及腹脹，可見糞便干結現象，從而導致糞便疏松一致性降低，有排便困難及不盡感[1]，在女性及老年群體有較高的發(fā)生率[2]。當這些癥狀轉變?yōu)槁詴r，許多患者的生活質量將嚴重下降，影響個人身心健康。傳統(tǒng)的腸道促分泌藥和腸道促動力藥雖然能夠短期緩解便秘的癥狀，改善排便困難的癥狀，從而達到排便通暢的效果[3]，但此類藥物無法改善患者長期生活質量，且隨著藥物使用劑量的增加將逐漸產生耐受性，進而導致治療效果越來越差，直到完全失去治療效果，對患者的身體、心理以及生活造成不良影響[4]。隨著對慢性便秘發(fā)病機制研究的不斷深入，Elobixibat作為一種膽汁酸轉運抑制劑，可以通過抑制膽汁酸重吸收[5]，增加患者體內的膽汁酸流向結腸，從而促進腸道分泌更多的水分促進排便，改善糞便干結的現象，提高糞便的疏松性，達到改善患者排便的效果[6-8]。

1 作用機制

2 藥動學

Elobixibat作為一種局部膽汁酸轉運抑制劑，口服給藥后吸收入血液循環(huán)量極少且全身生物利用度很低[6]，進入血液循環(huán)的藥物血漿蛋白結合率大于99%[12]，血漿半衰期(t1/2)<4 h。Elobixibat對CYP2C9和CYP3A4活性有抑制作用，但由于Elobixibat口服吸收量極低，因此對于抑制CYP酶活性而產生的不良反應及藥物間發(fā)生相互作用的風險極低[13]。此外,動物實驗研究表明，Elobixibat可以提高實驗狗肝臟內膽汁酸的合成，并且呈現劑量相關性[11]。

3 臨床評價

3.1 Ⅰ期臨床試驗 一項單中心隨機雙盲為期14 d的前瞻性Ⅰ期臨床試驗，主要研究Elobixibat的安全性和耐受性。選取30例成年慢性便秘受試者，分為6組，每組5例，并進行劑量遞增設計，分別給予口服Elobixibat 0.1、0.3、1、3、10 mg/d及安慰劑作對照。除了用傳統(tǒng)的安全性和耐受性評價參數評估實驗結果外，該實驗采用不透射線標記物對血漿C4和膽固醇進行標記，從而評估結腸對Elobixibat轉運時間[13]。

所有患者均完成14 d療程，與安慰劑相比，Elobixibat促進結腸轉運并減少結腸轉運時間，誘導血漿中C4濃度增加3倍，并以劑量依賴的方式降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)的含量，這3種實驗現象與降低回腸對膽汁酸重吸收的作用效果一致，且安全性和耐受性良好[6]。在30例受試者中，有21例出現了不良事件，出現不良事件的患者中80%來自于使用安慰劑的對照組，且與使用不同劑量Elobixibat的受試者出現的不良事件種類和類型之間沒有明顯差異，未報告嚴重不良事件，沒有受試者停止研究。大多數不良事件都是由胃腸道不良反應引起的，主要表現為腹痛和腹瀉，服用Elobixibat和安慰劑的受試者胃腸道不良事件的發(fā)生率分別為44%、60%；服用Elobixibat 10 mg/d的受試者中出現1例心悸不良事件；服用Elobixibat 0.3 mg/d的受試者中出現1例眩暈；服用安慰劑的受試者出現1例復視，服用Elobixibat的受試者未見此類不良反應[13]。

3.2 Ⅱ期臨床試驗

3.2.1 Ⅱa期臨床試驗 一項單中心隨機雙盲為期14 d的Ⅱa期臨床試驗，選取以羅馬第2版診斷標準(RomeⅡCriteria)[14]診斷的36例女性慢性便秘患者，分為3組，每組人數分別為12、11、13例，分別給予不同劑量的口服Elobixibat 15、20 mg/d，安慰劑作對照，每48小時采用已驗證的閃爍方法測定結腸運輸速率[15]。

服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰劑的受試者不良事件的發(fā)生率分別為75%、100%、75%[16]，主要不良事件表現為胃腸道不良反應。服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰劑的受試者胃腸道不良事件的發(fā)生率分別為42%、100%、8%，沒有因腹部疼痛或腹瀉而退出試驗的受試者；服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰劑的受試者出現惡心不良事件各有1、2、2例，出現腹脹不良事件各有1、1、2例，1例服用Elobixibat 20 mg/d的受試者出現痔瘡疼痛，1例服用Elobixibat 15 mg/d的受試者出現胃部灼熱現象。1例服用安慰劑的受試者出現便秘加重現象，服用Elobixibat的實驗組中未見此類不良事件的發(fā)生[16]。

與安慰劑相比，服用Elobixibat 15 mg/d可以使糞便疏松一致，改善糞便干結現象，并減少排便緊張，且不良事件發(fā)生率較低，降低便秘評分[5]。

3.2.2 Ⅱb期臨床試驗 一項單中心隨機雙盲為期8周的Ⅱb期臨床試驗，選取依羅馬第3版診斷標準(RomeⅢCriteria)[17]診斷的190例成年慢性便秘患者，隨機分組,分別給予不同劑量的口服Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰劑作對照[18]。主要研究Elobixibat對自發(fā)排便頻率、腸道蠕動、腸道功能、血漿C4水平、膽固醇和LDL膽固醇含量的影響，從而評價Elobixibat的治療作用和安全性，并為Ⅲ期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據[6]。

服用Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰劑的受試者不良事件的發(fā)生率分別為46%、62%、65%、44%。實驗中藥物治療相關的主要不良事件表現為胃腸道不良反應。服用Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰劑的受試者胃腸道不良反應的發(fā)生率分別為25.0%、23.4%、39.6%、10.9%，其中，腹部疼痛和腹瀉的發(fā)生率最高，腹部疼痛不良事件的發(fā)生率分別為10.4%、10.6%、27.1%、0，隨著Elobixibat劑量的增加，腹痛的發(fā)生率呈現遞增趨勢；腹瀉的發(fā)生概率分別為8.3%、6.4%、12.5%、2.2%；腹部脹氣的發(fā)生率分別為8.3%、4.3%、6.3%、2.2%，隨著Elobixibat劑量的增加，腹部脹氣的發(fā)生率呈現遞減趨勢；惡心不良事件的發(fā)生率分別為4.2%、4.3%、6.3%、4.3%；僅在服用Elobixibat 15 mg/d受試者中出現2例(4.2%)排便急迫不良事件[18]。

與安慰劑相比，Elobixibat可以有效增加實驗對象自發(fā)排便的頻率，并呈現出劑量相關性；此外，Elobixibat能夠使糞便松軟一致，減弱實驗對象糞便干結的癥狀，從而達到自然排便的效果。給予Elobixibat 15 mg/d的實驗組，可以有效改善腹脹且不引起腹部不適或疼痛現象[5]。試驗表明，Elobixibat用于慢性便秘治療的相關不良反應較輕，未見嚴重不良反應事件[18]。

3.3 Ⅲ期臨床試驗 一項多中心隨機雙盲為期26周的Ⅲ期臨床試驗，進一步研究Elobixibat給藥劑量為5、10 mg時對目標適應證患者的治療作用和安全性[19]，評價利益與風險關系[20-21]。選取376例成年慢性便秘患者，隨機分組，分別給予不同劑量的口服Elobixibat 5、10 mg/d和安慰劑作對照，并記錄自發(fā)排便次數、糞便疏松一致性變化、腹部不適癥狀，對便秘患者生活質量進行問卷調查并評分，共28道題目，總分越低表明受試者生活質量得到改善的程度越高[19]。

與治療相關的一般不良事件主要表現為胃腸道不良反應，服用Elobixibat 5 mg/d的受試者腹痛、腹瀉的發(fā)生率分別為4.76%、7.14%，服用Elobixibat 10 mg/d的受試者腹痛、腹瀉的發(fā)生率分別為14.4%、8.80%，服用安慰劑的受試者腹痛、腹瀉的發(fā)生率分別為5.65%、2.42%；服用Elobixibat 5、10 mg/d和安慰劑的受試者頭痛不良事件的發(fā)生率分別為5.56%、4.80%、4.03%；有少數受試者出現尿路感染和鼻咽炎，服用Elobixibat 5、10 mg/d和安慰劑的受試者尿路感染的發(fā)生率分別為3.97%、5.60%、2.42%，鼻咽炎的發(fā)生率分別為5.56%、8.00%、8.87%。在Ⅲ期臨床試驗試驗進行中極少見嚴重不良反應，如青光眼、膽囊炎、骨軟骨病、腕管綜合征、呼吸困難等，Elobixibat 5 mg/d組出現膽囊炎、骨軟骨病、腕管綜合征各1例；Elobixibat 10 mg/d組中出現1例青光眼、1例呼吸困難，其與藥物治療作用的相關性有待進一步研究考察[19]。

與安慰劑相比，Elobixibat 10 mg/d可以有效增加實驗對象自發(fā)排便的頻率，改善腹脹癥狀[22]，且較少引起腹部不適癥狀，偶可見一般不良反應如胃腸道不良反應和感染，較少見神經系統(tǒng)不良反應[19]。Elobixibat相關的嚴重不良反應有待進一步研究證實。

4 安全性

通過對現有文獻進行分析整理歸納，Elobixibat在Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期臨床試驗研究中主要見以下幾種藥物不良反應記錄。

4.1 胃腸道反應 Elobixibat最常見的藥物不良反應是腹部疼痛和腹瀉，這一常見不良反應與傳統(tǒng)的用于慢性便秘治療的藥物如促分泌藥和腸道促動力藥的差異不大，這可能與Elobixibat的藥理作用有關，其抑制回腸重吸收膽汁酸，從而促進更多膽汁酸流向結腸內，發(fā)揮降低糞便硬度、提高糞便疏松一致性、促進排便的作用，在臨床試驗中腹痛程度在受試者可以承受的范圍內[13,15,18-19]。

4.2 中樞神經系統(tǒng)反應 中樞神經系統(tǒng)不良反應主要表現為輕微頭痛，與對照組相比無明顯差異；僅在Ⅲ期臨床試驗服用Elobixibat 5mg/d的受試組中見1例腕管綜合征，發(fā)生率為0.79%[19]，其與Elobixibat藥物治療作用的相關性有待進一步研究考察。

4.3 心血管系統(tǒng)反應 臨床試驗中，Elobixibat有關心血管系統(tǒng)不良反應記錄較少，可能與其作用機制有關。Elobixibat作為一種局部膽汁酸轉運抑制劑，口服給藥后吸收入血液循環(huán)量極少且全身生物利用度很低[6]，僅在Ⅰ期臨床試驗服用Elobixibat 10 mg/d的受試者中出現1例心悸不良事件的記錄，其與Elobixibat藥物治療作用的相關性有待對大量試驗結果的數據進行匯總分析。

4.4 感染 在Ⅲ期臨床試驗中有關感染的不良反應表現為鼻咽炎(8.87%、5.56%、8.00%分別對應安慰劑，5、10 mg/d)和尿路感染(2.42%、3.97%、5.60%分別對應安慰劑，5、10 mg/d)，其與Elobixibat藥物治療作用的相關性有待進一步研究考察[19]。

4.5 眼部疾病 僅在Ⅲ期臨床試驗中服用Elobixibat 10 mg/d劑量組中見1例青光眼，發(fā)生率為0.80%，其與Elobixibat藥物治療作用的相關性有待進一步研究證實[19]。

4.6 肺功能異常 僅在Ⅲ期臨床試驗中服用Elobixibat 10 mg/d劑量組中見1例呼吸困難，發(fā)生率為0.80%，其與Elobixibat藥物治療作用的相關性有待進一步研究證實[19]。

4.7 肝功能異常 僅在Ⅲ期臨床試驗中服用Elobixibat 5 mg/d劑量組中見1例膽囊炎，發(fā)生率為0.79%，其與Elobixibat藥物治療作用的相關性有待進一步研究證實[19]。

4.8 肌肉骨骼和結締組織疾病 僅在Ⅲ期臨床試驗中服用Elobixibat 5 mg/d劑量組中見1例骨軟骨病，發(fā)生率為0.79%；服用Elobixibat 10 mg/d劑量組中見1例背痛，發(fā)生率為0.80%，其與Elobixibat藥物治療作用的相關性有待進一步研究證實[19]。

5 藥物相互作用

Elobixibat對CYP2C9和CYP3A4活性有抑制作用[13]，由于Elobixibat口服吸收量極低，對于抑制CYP酶活性而產生的不良反應及藥物與藥物間發(fā)生相互作用的風險極低[6]。

6 小結

Elobixibat為選擇性ASBT抑制劑，通過抑制回腸對膽汁酸的吸收從而使流向結腸的膽汁酸量增加，促進腸道分泌更多水分以及蠕動，達到治療慢性便秘的作用。Elobixibat可以顯著改善慢性便秘患者糞便的疏松一致性，減輕糞便干結的現象，增加自發(fā)排便的次數，且不良反應較輕，利于提高慢性便秘患者長期生活質量，擁有良好的應用前景，但仍需長期大樣本試驗進一步完善臨床資料。